微(wei)生(sheng)物(wu)組(zu)與癌(ai)癥(zheng)之間存在密(mi)切關(guan)系，這種關(guan)系正在成(cheng)為醫學研究領域的一個新興(xing)焦點。微(wei)生(sheng)物(wu)組(zu)與癌(ai)癥(zheng)的關(guan)系可以從(cong)三方(fang)面去認識：

（1）某些(xie)已(yi)知(zhi)的微生物(wu)病(bing)原體能直接導致癌癥的發(fa)生，這些(xie)微生物(wu)也被稱為致癌物(wu)，比如(ru)HPV病(bing)毒與(yu)宮頸癌、幽門螺(luo)桿菌與(yu)胃(wei)癌、EBV病(bing)毒與(yu)鼻(bi)咽(yan)癌等(deng)；

（2）人(ren)體(ti)共生微生物(wu)與(yu)癌(ai)癥發(fa)生的(de)協(xie)同關(guan)系，研究表(biao)明腸道(dao)菌群或(huo)口腔菌群的(de)失調能通過微生物(wu)-器(qi)官軸影(ying)響(xiang)遠端器(qi)官腫瘤的(de)發(fa)生發(fa)展；

（3）腫(zhong)(zhong)瘤內(nei)生(sheng)微(wei)生(sheng)物與癌(ai)癥(zheng)的(de)關(guan)系，腫(zhong)(zhong)瘤組織內(nei)微(wei)生(sheng)物通過(guo)調節(jie)腫(zhong)(zhong)瘤微(wei)環境促進或抑制(zhi)腫(zhong)(zhong)瘤的(de)發(fa)展。

微(wei)生(sheng)物(wu)組與(yu)癌(ai)癥存在(zai)復雜的(de)(de)互作關系，既有正面的(de)(de)抗癌(ai)作用(yong)，也有反(fan)面的(de)(de)致癌(ai)作用(yong)。深入研究這種關系，有助于(yu)我們更(geng)好地理(li)解癌(ai)癥的(de)(de)發(fa)生(sheng)機制，開發(fa)新的(de)(de)預(yu)防(fang)和治療(liao)方法，為癌(ai)癥患(huan)者(zhe)帶來更(geng)多的(de)(de)希望和可能。

微生物組與腫瘤的互作關系¹

頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)是(shi)一類以解剖學(xue)分類命名的(de)(de)(de)(de)惡性腫瘤，主要(yao)發(fa)生在(zai)頭(tou)部(bu)和頸(jing)(jing)部(bu)的(de)(de)(de)(de)器官、皮膚、軟(ruan)組織、肌肉和神經等(deng)部(bu)位(wei)。這類癌(ai)癥的(de)(de)(de)(de)范圍(wei)廣泛，包括頸(jing)(jing)部(bu)腫瘤、耳鼻喉科(ke)腫瘤和口腔(qiang)頜(he)面腫瘤三大部(bu)分。頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)發(fa)病(bing)(bing)率位(wei)于(yu)全部(bu)腫瘤發(fa)病(bing)(bing)率第六位(wei)，在(zai)全世界范圍(wei)內，頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)每年的(de)(de)(de)(de)發(fa)病(bing)(bing)人(ren)數約為50-60萬，頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)五年生存(cun)率低于(yu)50%。引發(fa)頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)風險(xian)因素包括遺傳因素、長期(qi)吸煙或暴露于(yu)污染環境、HPV和EBV病(bing)(bing)毒感(gan)染，近幾年的(de)(de)(de)(de)研究顯示人(ren)體微(wei)生物(wu)組的(de)(de)(de)(de)失調也與頭(tou)頸(jing)(jing)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)發(fa)生存(cun)在(zai)一定的(de)(de)(de)(de)關聯。

微生物組與頭頸癌的互作研究主要有以下幾方面：

（1）鑒定與頭頸癌發生(sheng)密切相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)特定微生(sheng)物(wu)種(zhong)類：通過高通量測序(xu)分析頭頸癌患(huan)者與健康人群的(de)(de)(de)口腔微生(sheng)物(wu)組差異(yi)，從(cong)而篩(shai)選出與頭頸癌風險增加或降(jiang)低相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)微生(sheng)物(wu)標記物(wu)。這些標記物(wu)不(bu)僅有助于(yu)頭頸癌的(de)(de)(de)早(zao)期診斷，還可能為(wei)預防頭頸癌提供新的(de)(de)(de)干預靶(ba)點。

（2）微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)組(zu)(zu)影(ying)響頭頸(jing)(jing)癌的(de)發(fa)(fa)展的(de)機制研究：某(mou)些(xie)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)可能通(tong)(tong)過(guo)產生(sheng)(sheng)致癌物(wu)(wu)質、誘發(fa)(fa)慢性炎癥(zheng)或干(gan)擾宿(su)主免疫(yi)(yi)系統等(deng)(deng)途徑，促進頭頸(jing)(jing)癌細胞的(de)增殖(zhi)、侵襲(xi)和(he)轉(zhuan)移。同時，微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)組(zu)(zu)也可能與頭頸(jing)(jing)癌患者的(de)預后相關，通(tong)(tong)過(guo)影(ying)響腫瘤微(wei)(wei)環境(jing)、免疫(yi)(yi)應答等(deng)(deng)機制，對(dui)治療效果和(he)生(sheng)(sheng)存期(qi)產生(sheng)(sheng)影(ying)響。

（3）個體差(cha)異對(dui)微(wei)生(sheng)物組與(yu)頭頸(jing)癌關系(xi)的(de)影響(xiang)：通過深入研(yan)究不(bu)同人群、不(bu)同基因背景下(xia)微(wei)生(sheng)物組的(de)差(cha)異，有望(wang)為頭頸(jing)癌的(de)個性化治療提供更(geng)為精準的(de)指導(dao)。

（4）微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)組在頭頸(jing)癌治療(liao)中應(ying)用：探索如何利用益生(sheng)菌、抗菌藥(yao)物(wu)(wu)等手段調節口腔微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)組，以增強頭頸(jing)癌治療(liao)的(de)療(liao)效并減輕副作(zuo)用。同(tong)時，針(zhen)對微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)組開(kai)發的(de)新型免疫(yi)療(liao)法(fa)(fa)和靶向療(liao)法(fa)(fa)也為頭頸(jing)癌的(de)治療(liao)提供(gong)了新的(de)可能(neng)。

1.生物(wu)材料介(jie)導(dao)的(de)口腔菌(jun)群(qun)調節能增強免(mian)疫檢查點抑(yi)制劑的(de)治療作用

實(shi)驗材料：口腔鱗狀細(xi)胞癌（OSCC）病人的(de)癌和癌旁(pang)組織，OSCC小鼠(shu)模(mo)型(xing)，免疫缺(que)陷小鼠(shu)等。

組(zu)學方法(fa)：16S rRNA測序(xu)、真核轉錄組(zu)測序(xu)。

研(yan)究(jiu)(jiu)結論：由于宿主(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫系統受到宿主(zhu)(zhu)-微(wei)(wei)(wei)生(sheng)物(wu)群(qun)相互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)影響，因此可以利(li)用(yong)(yong)調(diao)節(jie)微(wei)(wei)(wei)生(sheng)物(wu)群(qun)的(de)(de)(de)(de)(de)手段來增(zeng)強(qiang)癌癥治(zhi)(zhi)療的(de)(de)(de)(de)(de)有效(xiao)(xiao)性。本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)中，作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)(zhe)發現(xian)(xian)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)組織內具(ju)有高豐(feng)度消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)（Peptostreptococcus）的(de)(de)(de)(de)(de)OSCC患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)生(sheng)存期更長。隨后作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)(zhe)對消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)機制進行了探究(jiu)(jiu)，發現(xian)(xian)消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)能誘導(dao)宿主(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫反應。為(wei)了進一步探索消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)在(zai)OSCC腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)臨(lin)床治(zhi)(zhi)療上的(de)(de)(de)(de)(de)應用(yong)(yong)，作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)(zhe)創新性開發了銀(yin)納米材(cai)料(liao)（抑(yi)制消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)的(de)(de)(de)(de)(de)競爭菌(jun)(jun)）與腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)遞送消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)聯合治(zhi)(zhi)療方法(fa)，在(zai)小(xiao)(xiao)鼠(shu)實驗(yan)中實現(xian)(xian)增(zeng)強(qiang)抗(kang)(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)果。最后，作(zuo)(zuo)者(zhe)(zhe)(zhe)在(zai)患(huan)有皮下或原位小(xiao)(xiao)鼠(shu)OSCC腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)中，使(shi)用(yong)(yong)兩種成分（銀(yin)納米顆粒水凝膠和外(wai)源性外(wai)源性消(xiao)(xiao)化(hua)鏈(lian)(lian)(lian)球(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)）與檢查點抑(yi)制PD-1抗(kang)(kang)(kang)體聯合治(zhi)(zhi)療能協同增(zeng)強(qiang)PD-1抗(kang)(kang)(kang)體的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫治(zhi)(zhi)療效(xiao)(xiao)果。本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)結果表明(ming)，生(sheng)物(wu)材(cai)料(liao)可以被設計(ji)成調(diao)節(jie)人類(lei)微(wei)(wei)(wei)生(sheng)物(wu)群(qun)以增(zeng)強(qiang)抗(kang)(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)免(mian)疫反應。

實驗材料(liao)：口腔鱗狀細胞癌組織（20例60歲(sui)以上病人+20例50歲(sui)以下病人）

組學方法(fa)：16S rRNA V4V5區測序。

研(yan)(yan)究(jiu)結論(lun)：近些年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)的(de)(de)流(liu)行(xing)病(bing)(bing)(bing)學研(yan)(yan)究(jiu)顯(xian)(xian)示口(kou)腔(qiang)(qiang)鱗狀細(xi)(xi)胞癌（OSCC）在(zai)(zai)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕人中的(de)(de)發(fa)病(bing)(bing)(bing)率(lv)呈現(xian)(xian)增(zeng)長趨勢(shi)。口(kou)腔(qiang)(qiang)菌(jun)群的(de)(de)失衡是(shi)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)發(fa)生(sheng)的(de)(de)風(feng)險因素，作(zuo)者(zhe)(zhe)推測(ce)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕OSCC患(huan)者(zhe)(zhe)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)組(zu)(zu)(zu)(zu)織(zhi)內(nei)特異(yi)性的(de)(de)細(xi)(xi)菌(jun)組(zu)(zu)(zu)(zu)成(cheng)可能(neng)促進(jin)了OSCC的(de)(de)發(fa)生(sheng)。基于(yu)此，作(zuo)者(zhe)(zhe)比(bi)較了老年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)（大于(yu)60歲(sui)）和(he)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)（小(xiao)于(yu)50歲(sui)）的(de)(de)OSCC組(zu)(zu)(zu)(zu)織(zhi)內(nei)生(sheng)菌(jun)的(de)(de)物種(zhong)多樣性。結果(guo)發(fa)現(xian)(xian)Ralstonia屬(shu)、Prevotella屬(shu)、Ochrobactrum屬(shu)細(xi)(xi)菌(jun)在(zai)(zai)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)豐(feng)度顯(xian)(xian)著升高(gao)，而Pedobacter屬(shu)細(xi)(xi)菌(jun)在(zai)(zai)老年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)得(de)到富(fu)集，梭桿菌(jun)屬(shu)（Fusobacterium）在(zai)(zai)兩組(zu)(zu)(zu)(zu)中均呈現(xian)(xian)高(gao)豐(feng)度。功能(neng)潛能(neng)預測(ce)分析顯(xian)(xian)示年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)和(he)老年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)內(nei)生(sheng)菌(jun)在(zai)(zai)代謝和(he)信號通路均呈現(xian)(xian)顯(xian)(xian)著差異(yi)。最(zui)后，作(zuo)者(zhe)(zhe)推測(ce)老年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)和(he)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)輕患(huan)病(bing)(bing)(bing)組(zu)(zu)(zu)(zu)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)內(nei)微生(sheng)物組(zu)(zu)(zu)(zu)成(cheng)和(he)功能(neng)的(de)(de)差異(yi)性一定程度上能(neng)解釋細(xi)(xi)菌(jun)在(zai)(zai)不同(tong)年(nian)(nian)(nian)(nian)(nian)齡階段OSCC發(fa)生(sheng)過程中發(fa)揮(hui)不同(tong)的(de)(de)作(zuo)用(yong)。

組學(xue)方法(fa)：16S rRNA V4區測(ce)序(xu)。

研究結論：作(zuo)者(zhe)分析了口(kou)腔鱗(lin)狀細胞癌（OSCC）病人治(zhi)療前后(hou)，以及病人組(zu)和健康(kang)組(zu)的(de)唾液(ye)(ye)樣本(ben)中(zhong)微(wei)(wei)生(sheng)物組(zu)成(cheng)多樣性。結果(guo)顯示相比(bi)于健康(kang)組(zu)，OSCC病人唾液(ye)(ye)中(zhong)含(han)有更(geng)高豐度(du)的(de)潛(qian)在致(zhi)病菌，如Streptococcus anginosus、Abiotrophia defectiva、Fusobacterium nucleatum等(deng)。治(zhi)療后(hou)的(de)病人唾液(ye)(ye)微(wei)(wei)生(sheng)物群的(de)α-多樣性降低(di)，微(wei)(wei)生(sheng)物組(zu)成(cheng)譜(pu)也發(fa)生(sheng)顯著變化(hua)。作(zuo)者(zhe)推測OSCC患者(zhe)可以通過服用益(yi)生(sheng)菌、合理飲食(shi)、菌群移植等(deng)方法調(diao)節口(kou)腔菌群，進而(er)從中(zhong)受(shou)益(yi)。

實驗(yan)材料：臨床唾液(ye)樣本(ben)（78例健康(kang)+19例口腔鱗狀細胞癌+15例口咽部鱗狀細胞癌（OPSCC）+7例喉(hou)部鱗狀細胞癌（LSCC）），無(wu)菌小(xiao)鼠、無(wu)病原體小(xiao)鼠、OSCC小(xiao)鼠模型等。

組(zu)學方法：16S rRNA V1V2區測序

主要(yao)結論：前期研究(jiu)顯(xian)示頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的(de)(de)口(kou)(kou)腔(qiang)菌(jun)群(qun)發生失衡以及存在(zai)腫瘤內生菌(jun)，本研究(jiu)旨在(zai)鑒定和驗證HNSCC患者(zhe)(zhe)(zhe)與健康人的(de)(de)口(kou)(kou)腔(qiang)菌(jun)群(qun)特征(zheng)。該研究(jiu)證實了(le)(le)前期的(de)(de)發現，即HNSCC患者(zhe)(zhe)(zhe)口(kou)(kou)腔(qiang)菌(jun)群(qun)中乳(ru)桿菌(jun)（Lactobacillus）豐度升高，奈瑟氏(shi)菌(jun)（Neisseria）豐度下降。作者(zhe)(zhe)(zhe)在(zai)小鼠模型中通過抗生素耗竭口(kou)(kou)腔(qiang)菌(jun)群(qun)以及口(kou)(kou)/糞菌(jun)移植的(de)(de)方(fang)法進(jin)一步驗證了(le)(le)口(kou)(kou)腔(qiang)菌(jun)群(qun)的(de)(de)失調能促進(jin)HNSCC的(de)(de)發展。作者(zhe)(zhe)(zhe)通過分離培養的(de)(de)方(fang)法在(zai)HNSCC小鼠中也發現了(le)(le)乳(ru)桿菌(jun)的(de)(de)富集，并(bing)進(jin)一步驗證了(le)(le)乳(ru)桿菌(jun)的(de)(de)富集能激活芳烴受體（AhR）信(xin)號通路，促進(jin)腫瘤的(de)(de)發展。

實驗材料：牙周炎OSCC小鼠(shu)（AOP對照組，n=6），牙周炎OSCC小鼠(shu)+TCR γδ單抗（AOP處(chu)理組，n=5）

組學方法：16S rRNA V4V5區測序、非(fei)靶代謝組、宏基因組測序。

主(zhu)要(yao)結論：前期研究(jiu)(jiu)顯(xian)示牙周炎(yan)是OSCC的(de)(de)(de)風險因素，而牙周炎(yan)相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)人體微生物(wu)(wu)菌群能通(tong)過激(ji)活γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)促進OSCC的(de)(de)(de)發展。靶(ba)(ba)向γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)免疫(yi)治(zhi)療(liao)對于緩解多(duo)種(zhong)(zhong)癌癥具有顯(xian)著的(de)(de)(de)療(liao)效，但(dan)是其中(zhong)的(de)(de)(de)作用機(ji)制還沒(mei)有得到完全闡述。本研究(jiu)(jiu)構建了(le)牙周炎(yan)OSCC小鼠(shu)模型(xing)，并對其進行(xing)γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)靶(ba)(ba)向治(zhi)療(liao)，通(tong)過非靶(ba)(ba)代謝組、16S rRNA測序、宏基因組測序對小鼠(shu)糞便樣本進行(xing)了(le)分析。結果顯(xian)示靶(ba)(ba)向γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)療(liao)能影(ying)響腸道(dao)(dao)中(zhong)癌癥相(xiang)(xiang)關代謝物(wu)(wu)的(de)(de)(de)合(he)成，并顯(xian)著改變了(le)小鼠(shu)腸道(dao)(dao)菌群beta-多(duo)樣性。關聯分析表明靶(ba)(ba)向γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)療(liao)能顯(xian)著提(ti)高(gao)鼠(shu)乳桿菌（Lactobacillus murinus）的(de)(de)(de)豐(feng)度，且該物(wu)(wu)種(zhong)(zhong)與γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)豐(feng)度、腺嘌呤呈顯(xian)著相(xiang)(xiang)關性。本研究(jiu)(jiu)為γδ-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)在OSCC癌癥發展過程中(zhong)的(de)(de)(de)作用機(ji)制提(ti)供了(le)新(xin)的(de)(de)(de)視角，為未來的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)和臨床監(jian)測方(fang)案的(de)(de)(de)開發確定相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)生物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)。