過(guo)去(qu)20多年的研(yan)究表明，哺(bu)乳動物(wu)體(ti)內具有數以(yi)萬億計(ji)的微生(sheng)物(wu)群，遍布各個部位(wei)，包括皮膚、唾液、口腔粘膜(mo)等部位(wei)，其(qi)中(zhong)大多數存在于胃腸(chang)道，并(bing)與(yu)(yu)機體(ti)代(dai)謝健康息(xi)息(xi)相關，因此，宿主與(yu)(yu)其(qi)微生(sheng)物(wu)群構成了一個“超級(ji)生(sheng)物(wu)體(ti)”。

近些年，腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)衍生(sheng)(sheng)的代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)及(ji)功能機(ji)制逐漸被揭示，相關代(dai)謝(xie)(xie)(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)作(zuo)為機(ji)體代(dai)謝(xie)(xie)(xie)反應的信號分子和底物(wu)(wu)，影響著宿主(zhu)生(sheng)(sheng)理、病(bing)理等(deng)過程。盡(jin)管如此，仍有大(da)量腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)衍生(sheng)(sheng)的代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)及(ji)其與腸(chang)道菌群相互作(zuo)用仍未被識別。目前已經(jing)確定(ding)的腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)衍生(sheng)(sheng)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)種類繁(fan)多，根據來源(yuan)和合成的不(bu)同，這些代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)大(da)致可分為三(san)類：（1）腸(chang)道細菌從膳(shan)食成分中(zhong)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)的代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)；（2）宿主(zhu)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)并(bing)經(jing)腸(chang)道細菌修飾的代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)；（3）腸(chang)道細菌可重新合成的代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)[1]。

圖(tu)1. 腸道菌群相(xiang)關代謝物的三個來源及其作用 

1. 短鏈脂(zhi)肪酸(suan)

膳(shan)食營養(yang)分子(zi)(zi)被遠端腸(chang)道(dao)細(xi)菌代謝(xie)(xie)產生(sheng)(sheng)多(duo)種(zhong)代謝(xie)(xie)物(wu)。短(duan)鏈脂(zhi)肪(fang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)（SCFAs）是最(zui)常被研究的一類(lei)(lei)小分子(zi)(zi)代謝(xie)(xie)物(wu)，它們由腸(chang)道(dao)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)發酵(jiao)膳(shan)食纖維產生(sheng)(sheng)。乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)丁(ding)酸(suan)(suan)(suan)(suan)占(zhan)總SCFA池95%以上，在小鼠和(he)人類(lei)(lei)腸(chang)道(dao)中摩爾比約(yue)為60：20：20。此外，支鏈脂(zhi)肪(fang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)（BCFAs）異(yi)(yi)丁(ding)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、2-甲基丁(ding)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、異(yi)(yi)戊(wu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)以及(ji)丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)中間體乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)也(ye)會產生(sheng)(sheng)，雖然豐度(du)很(hen)低，也(ye)能(neng)發揮生(sheng)(sheng)物(wu)學效應。SCFA不(bu)僅是宿主(zhu)能(neng)量(liang)轉換的簡單底(di)物(wu)以及(ji)結(jie)腸(chang)細(xi)胞代謝(xie)(xie)的營養(yang)物(wu)質，還可通過(guo)多(duo)種(zhong)方式影響能(neng)量(liang)代謝(xie)(xie)和(he)體內脂(zhi)肪(fang)。

SCFAs（如乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)和(he)丁酸(suan)(suan)(suan)）可通過表面表達(da)(da)的游離(li)脂(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)受體或G蛋白偶聯受體（GPCR）GPR41、GPR43和(he)GPR109A發出信號(hao)。GPR41廣泛(fan)存在(zai)于組織(zhi)中，而GPR43主要(yao)表達(da)(da)于淋巴組織(zhi)和(he)各種免疫細(xi)胞中。這(zhe)些GPCR在(zai)組織(zhi)中的差異表達(da)(da)及(ji)其對(dui)單個SCFAs的可變親(qin)和(he)力是SCFAs不同(tong)功(gong)能的基礎(chu)[2]。

圖2.  SCFA對宿(su)主的(de)功(gong)能影響與作用機制: （1）G蛋白(bai)偶聯受體（GPCR）依賴的(de)信(xin)號(hao)傳導; （2）組(zu)蛋白(bai)和轉(zhuan)錄因子被SCFA乙酰化; （3）丁酸鹽作為(wei)轉(zhuan)錄因子配(pei)體的(de)作用

2. 色(se)氨(an)酸代謝物

色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)是(shi)一種必需的(de)芳香氨(an)基(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)，主(zhu)要(yao)來源(yuan)于膳(shan)食蛋白質。結(jie)腸(chang)中多(duo)種細菌(jun)(jun)可(ke)直(zhi)接將(jiang)色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)降解為多(duo)種代(dai)謝物(wu)，包括(kuo)吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)乙醇(chun)（IE）、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)丙(bing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)（IPA）、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)（ILA）、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)（IAA）、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)醛(quan)（IAld）、吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)丙(bing)烯(xi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)（IA）、甲基(ji)吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)和(he)(he)色(se)(se)胺等(deng)。微生物(wu)色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)代(dai)謝產物(wu)的(de)類型和(he)(he)水平主(zhu)要(yao)受腸(chang)道菌(jun)(jun)群(qun)的(de)影(ying)(ying)響(xiang)，腸(chang)道菌(jun)(jun)群(qun)具有不同的(de)色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)代(dai)謝催化(hua)酶。例如，產孢梭狀(zhuang)芽孢桿菌(jun)(jun)和(he)(he)肉毒(du)球菌(jun)(jun)可(ke)以通(tong)過色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)脫羧產生色(se)(se)胺，梭狀(zhuang)芽孢桿菌(jun)(jun)和(he)(he)胃鏈球菌(jun)(jun)可(ke)將(jiang)色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)轉化(hua)為IPA。這些色(se)(se)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)代(dai)謝產物(wu)通(tong)過血液(ye)調節(jie)腸(chang)道局(ju)部免疫反(fan)應并系(xi)統(tong)性影(ying)(ying)響(xiang)宿(su)主(zhu)生理，激活孕烷(wan)X受體(ti)（PXR）和(he)(he)/或芳烴受體(ti)（AhR）[1]。

微生物色氨酸(suan)代(dai)謝(xie)的(de)三大途徑(jing)：犬尿(niao)氨酸(suan)途徑(jing)的(de)限速酶是吲(yin)(yin)哚胺(an)2，3-雙加氧酶1（IDO1；免疫(yi)和(he)腸(chang)(chang)道(dao)上皮細胞）或色氨酸(suan)2，3-雙加氧酶（TDO；肝(gan)細胞）；腸(chang)(chang)道(dao)菌群可促進IDO1的(de)表(biao)(biao)達，IDO1的(de)活性也能調節微生物群落的(de)組成。5-羥色胺(an)途徑(jing)的(de)限速酶為色氨酸(suan)羥化(hua)(hua)酶（TPH），TPH1在(zai)腸(chang)(chang)黏膜內腸(chang)(chang)嗜鉻細胞中表(biao)(biao)達，TPH2在(zai)中樞神(shen)(shen)經(jing)系統和(he)腸(chang)(chang)神(shen)(shen)經(jing)系統神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)中表(biao)(biao)達。腸(chang)(chang)道(dao)微生物色氨酸(suan)酶將(jiang)色氨酸(suan)代(dai)謝(xie)為吲(yin)(yin)哚，進入宿主(zhu)門循(xun)環，在(zai)肝(gan)臟中轉化(hua)(hua)為硫(liu)酸(suan)吲(yin)(yin)哚酚，再由腎臟排(pai)出，高水平硫(liu)酸(suan)吲(yin)(yin)哚酚具有腎毒性，其中許多化(hua)(hua)合物是AhR配體[3]。

圖3. 微生(sheng)物(wu)色氨酸代(dai)謝產物(wu)對宿主生(sheng)理的作用(yong)機制

3. TMAO類(lei)

膽堿是人類必需的營(ying)養(yang)物(wu)質，既來(lai)源于(yu)飲(yin)食，也可內源合成，厭氧(yang)微生(sheng)物(wu)通過(guo)代謝它(ta)產生(sheng)三(san)甲(jia)胺(an)（TMA）和乙醛(quan)，TMA被(bei)宿(su)主(zhu)腸道吸(xi)收(shou)后在(zai)肝臟(zang)中通過(guo)黃素(su)單加氧(yang)酶（FMO3）代謝成氧(yang)化三(san)甲(jia)胺(an)（TMAO）。機(ji)制上，TMAO可通過(guo)誘導多個巨(ju)噬細胞受體和血(xue)栓形成的特(te)征(zheng)促(cu)進(jin)動脈粥樣硬化。TMAO的前體三(san)甲(jia)基(ji)賴氨酸（TML）也被(bei)確定為主(zhu)要不(bu)良(liang)心臟(zang)事件的預測因子[3]。此外，TMAO被(bei)證(zheng)實在(zai)腫瘤免(mian)疫中也發(fa)揮(hui)重要作用(yong)[4]。

圖4. TMAO的代謝與合成

4. 碳水化(hua)合物

食物或(huo)粘蛋白(bai)的(de)(de)復雜碳(tan)水(shui)化合物被腸道(dao)微生物多糖酶(mei)和(he)糖苷酶(mei)水(shui)解為五碳(tan)或(huo)六碳(tan)單(dan)糖，然后通過經(jing)典的(de)(de)磷(lin)酸戊糖途(tu)徑(jing)或(huo)糖酵(jiao)解途(tu)徑(jing)進一步(bu)分解代(dai)謝為丙(bing)酮酸；丙(bing)酮酸（或(huo)其(qi)(qi)前體磷(lin)酸丙(bing)酮酸）通過多種代(dai)謝途(tu)徑(jing)，最終(zhong)產(chan)生SCFAs。研究發現，腸道(dao)菌群中的(de)(de)擬(ni)桿菌屬，對碳(tan)水(shui)化物，尤(you)其(qi)(qi)是單(dan)糖，如葡(pu)萄糖，果糖，半乳糖，甘(gan)露(lu)糖，木(mu)糖以及(ji)阿拉伯糖的(de)(de)代(dai)謝，可(ke)改善(shan)人體胰島素抵抗[5]。

圖5. 腸道(dao)菌群通過碳水(shui)化合物代謝改善胰島(dao)素抵抗(kang)

1. 次級膽汁酸

肝臟中膽(dan)汁酸（BAs）的(de)合成有兩條途徑(jing)，需要(yao)至少17種不同的(de)酶(mei)，其中經典途徑(jing)的(de)限速酶(mei)是(shi)CYP7A1，并依賴于CYP8B1的(de)活性(xing)，產生(sheng)CDCA或CA，而(er)替(ti)代途徑(jing)則(ze)受(shou)(shou)CYP27A1調節，主要(yao)產生(sheng)CDCA，CYP7A1和(he)CYP27A1的(de)表(biao)達受(shou)(shou)腸道菌(jun)群調控。在遠端小腸和(he)結腸中，BAs受(shou)(shou)到腸道菌(jun)群膽(dan)鹽(yan)水解(jie)酶(mei)（BSH）的(de)解(jie)偶聯，進而(er)經過微生(sheng)物轉化，包(bao)括脫(tuo)羥(qian)基化、差向(xiang)異(yi)構和(he)氧化等產生(sheng)一(yi)系(xi)列(lie)次級BAs。

BAs在宿主體(ti)(ti)內發揮功能主要(yao)通過兩種(zhong)(zhong)受(shou)體(ti)(ti)：法尼醇(chun)受(shou)體(ti)(ti)FXR和(he)G蛋白偶聯(lian)膽汁酸受(shou)體(ti)(ti)TGR5。TGR5是(shi)一種(zhong)(zhong)廣泛(fan)表(biao)達的跨膜受(shou)體(ti)(ti)，通過促進棕色脂肪組(zu)(zu)織中的細(xi)胞(bao)內甲狀腺激素(su)活性(xing)，增(zeng)加(jia)棕色脂肪組(zu)(zu)織和(he)肌肉的能量消耗，并誘(you)導腸L細(xi)胞(bao)釋放胰島素(su)分泌GLP-1來調(diao)節(jie)能量平(ping)衡。FXR是(shi)一種(zhong)(zhong)胞(bao)漿配體(ti)(ti)激活的轉錄因子，其作(zuo)用非常復(fu)雜，取決于(yu)組(zu)(zu)織類型和(he)環境(jing)因素(su)，既可作(zuo)為BAs合成和(he)轉運的調(diao)節(jie)因子，還在調(diao)節(jie)炎(yan)癥和(he)免(mian)疫(yi)以及(ji)肝再生中起著(zhu)重要(yao)作(zuo)用，并在肝細(xi)胞(bao)和(he)胃腸道中誘(you)導保護性(xing)細(xi)胞(bao)反應[3]。

圖6. 膽(dan)汁酸的合成與(yu)微生物(wu)代謝(xie)

1. 支鏈氨(an)基酸

支(zhi)鏈氨(an)基(ji)酸（BCAAs），即亮(liang)氨(an)酸、異亮(liang)氨(an)酸和(he)纈氨(an)酸，其濃度(du)升高是胰(yi)島(dao)素(su)(su)抵抗(kang)和(he)T2D風險(xian)增(zeng)加的(de)生物(wu)(wu)標(biao)志(zhi)物(wu)(wu)。在(zai)(zai)不健康飲食條件下，腸(chang)道菌群(qun)可能導(dao)致血(xue)漿BCAA濃度(du)增(zeng)加和(he)胰(yi)島(dao)素(su)(su)抵抗(kang)。在(zai)(zai)血(xue)糖正常(chang)、有胰(yi)島(dao)素(su)(su)抵抗(kang)的(de)人群(qun)中，Prevotella copri和(he)Bacteroides vulgatus豐度(du)增(zeng)加，導(dao)致BCAA合成(cheng)代(dai)謝能力(li)增(zeng)加；同時Butyrivibrio crossotus和(he)Eubacterium siraeum介導(dao)的(de)BCAA攝取和(he)分解代(dai)謝能力(li)降低。在(zai)(zai)心力(li)衰竭中，BCAA分解代(dai)謝受到(dao)損害(hai)，累積的(de)BCAA會誘導(dao)氧(yang)化應激并破壞線粒體功能[6]。近期一項研究表(biao)明(ming)，腸(chang)道菌Parabacteroide merdae通過(guo)促進BCAA分解代(dai)謝可抵抗(kang)心血(xue)管(guan)損傷[7]。

圖7. 腸道菌群(qun)-BCAAs調節宿主葡萄糖(tang)穩態

2. 多胺類(lei)

多(duo)胺普遍存在(zai)(zai)于(yu)動各種植物(wu)組(zu)織(zhi)中，包括精胺、亞精胺、腐胺等，參與(yu)各種生(sheng)物(wu)過程，如增殖、分化(hua)和(he)凋亡，它在(zai)(zai)血漿中的周轉速(su)度快(kuai)，能夠(gou)快(kuai)速(su)到達靶組(zu)織(zhi)。動物(wu)體內的多(duo)胺有3種來源(yuan)：機體自身(shen)合成、腸(chang)(chang)道微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)合成以及(ji)外源(yuan)性攝(she)入(ru)，其吸(xi)收主要(yao)(yao)發生(sheng)在(zai)(zai)十(shi)二指腸(chang)(chang)和(he)空腸(chang)(chang)前段。腸(chang)(chang)道微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)主要(yao)(yao)通過催化(hua)酶的轉氨作用將(jiang)攝(she)取的氨基酸（尤其是精氨酸）分解(jie)產生(sheng)多(duo)胺，廣泛參與(yu)生(sheng)物(wu)體內的生(sheng)理和(he)病理過程[8]。

圖8. 腸道菌群多胺代謝參與調(diao)節雷(lei)公藤甲素對睪丸功能的影響

3. 細菌(jun)維生素

B族(zu)維(wei)生(sheng)素(su)(su)需從(cong)飲(yin)食和(he)腸(chang)(chang)道(dao)(dao)微(wei)生(sheng)物(wu)合(he)成(cheng)獲得，對于葉(xie)(xie)酸(suan)（維(wei)生(sheng)素(su)(su)B9），結(jie)腸(chang)(chang)微(wei)生(sheng)物(wu)所產生(sheng)的(de)實際超過了飲(yin)食攝入。研究報道(dao)(dao)許多(duo)人(ren)類常(chang)見的(de)腸(chang)(chang)道(dao)(dao)細(xi)菌(jun)(jun)具有(you)(you)合(he)成(cheng)B族(zu)維(wei)生(sheng)素(su)(su)能力，腸(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)群(qun)代(dai)謝(xie)B族(zu)維(wei)生(sheng)素(su)(su)也具有(you)(you)年齡(ling)依賴的(de)差異。嬰兒腸(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)群(qun)具有(you)(you)豐富的(de)葉(xie)(xie)酸(suan)從(cong)頭(tou)合(he)成(cheng)基因，而成(cheng)人(ren)的(de)菌(jun)(jun)群(qun)含有(you)(you)豐富的(de)葉(xie)(xie)酸(suan)及(ji)其還原(yuan)形式四氫葉(xie)(xie)酸(suan)代(dai)謝(xie)相關(guan)的(de)基因。因此，腸(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)群(qun)是必需維(wei)生(sheng)素(su)(su)的(de)重要來源，并(bing)可能為治療維(wei)生(sheng)素(su)(su)缺(que)乏癥提供(gong)新的(de)策略，特別是與(yu)飲(yin)食無關(guan)的(de)缺(que)乏癥。[3]

圖9. B族維生素的合成代謝及潛在作用機制

4. 神經(jing)遞質(zhi)

腸道(dao)菌(jun)群既可以(yi)(yi)產生(sheng)神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)前體(ti)(ti)，也可以(yi)(yi)通過(guo)飲食(shi)代謝(xie)催(cui)化神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)的合成(cheng)。細菌(jun)和(he)腸內分泌細胞合成(cheng)的神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)可以(yi)(yi)進入(ru)血液循(xun)環，運(yun)送到身(shen)體(ti)(ti)的其(qi)他部位(wei)；一些神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)前體(ti)(ti)可以(yi)(yi)穿過(guo)血腦(nao)屏(ping)障，參與腦(nao)內神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)的合成(cheng)循(xun)環。此(ci)外，位(wei)于腸上皮的神(shen)(shen)經(jing)足(zu)細胞合成(cheng)并(bing)釋(shi)放(fang)谷(gu)氨酸等神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)，通過(guo)迷(mi)走神(shen)(shen)經(jing)快(kuai)速將感覺信號傳遞(di)到大(da)腦(nao)。腸道(dao)微生(sheng)物群調節的神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)/前體(ti)(ti)合成(cheng)的變(bian)化可能導致腦(nao)功能的改(gai)變(bian)，并(bing)影(ying)響阿爾茨(ci)海默(mo)病(bing)、帕金森病(bing)、自閉癥和(he)精(jing)神(shen)(shen)分裂癥等神(shen)(shen)經(jing)系統疾病(bing)。近期一項研究(jiu)發現，腸道(dao)共生(sheng)細菌(jun)Providencia產生(sheng)的神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質(zhi)酪胺能夠繞(rao)過(guo)宿(su)主的酪胺生(sheng)物合成(cheng)途經(jing)來操縱宿(su)主的感覺決策行為[9]。

圖10. 腸道微生物介導的神經遞質合成及其對認知的影響

5. 脂類

由腸道微(wei)生(sheng)物(wu)生(sheng)物(wu)轉化和(he)(he)生(sheng)物(wu)合成(cheng)的脂(zhi)類具有重要的結(jie)構和(he)(he)信(xin)號(hao)功能，可以被宿(su)(su)主直接感知，調節先天和(he)(he)適應性免疫途徑，調節代謝途徑，從而影響(xiang)(xiang)慢(man)性炎癥(zheng)、自身免疫性疾(ji)病、心血管疾(ji)病和(he)(he)代謝綜合征的進展。此(ci)外，微(wei)生(sheng)物(wu)誘導的宿(su)(su)主細胞膜(mo)脂(zhi)質組(zu)(zu)成(cheng)的變化會影響(xiang)(xiang)信(xin)號(hao)通路，由此(ci)產生(sheng)的下游產物(wu)會影響(xiang)(xiang)宿(su)(su)主的局(ju)部組(zu)(zu)織和(he)(he)全身免疫和(he)(he)代謝[10]。

圖11. 腸道微生物組生物合(he)成的膜脂質及其信號功能