2024-08-29
在全球(qiu)矚目的(de)(de)2024年(nian)奧運賽(sai)事期間，運動再次成為(wei)了(le)人們(men)關(guan)注(zhu)的(de)(de)焦點。奧運精神的(de)(de)傳遞不(bu)僅體(ti)現在賽(sai)場上的(de)(de)拼搏(bo)與(yu)(yu)卓(zhuo)越，更激發了(le)大眾對(dui)(dui)運動與(yu)(yu)健(jian)康的(de)(de)廣泛關(guan)注(zhu)。眾多研究(jiu)表明(ming)，規(gui)律的(de)(de)運動鍛煉對(dui)(dui)身心(xin)健(jian)康具有(you)顯著的(de)(de)積極影響，不(bu)僅能增強體(ti)能，還能改善(shan)心(xin)理狀態。然而(er)，運動對(dui)(dui)身體(ti)的(de)(de)深層次影響機制仍然是(shi)科學界(jie)持續探索的(de)(de)熱點話題(ti)。近(jin)年(nian)來，借助多組學技術的(de)(de)進(jin)步，科學家們(men)能夠更深入(ru)地(di)揭示運動鍛煉對(dui)(dui)多器(qi)官(guan)系統的(de)(de)作用機制，解(jie)答(da)關(guan)于運動如何在分子、細胞和器(qi)官(guan)層面促進(jin)健(jian)康的(de)(de)關(guan)鍵問題(ti)。 圖1 Nature第629卷第8010期封面 近(jin)日，美國(guo)國(guo)立衛生研(yan)究(jiu)院(yuan)（NIH）下屬的(de)(de)(de)(de)(de)(de)體育活動分子傳感(gan)器聯盟（Molecular Transducers of Physical Activity Consortium, MoTrPAC）的(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)團隊在(zai)(zai)Nature上發表題為(wei)Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training的(de)(de)(de)(de)(de)(de)論文，該研(yan)究(jiu)首次在(zai)(zai)雄性(xing)(xing)和(he)雌性(xing)(xing)大鼠中繪(hui)制了(le)持(chi)續運動訓練的(de)(de)(de)(de)(de)(de)時間(jian)效應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)全(quan)生物(wu)組(zu)分子圖譜，鑒定到了(le)上千(qian)種共(gong)有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)或組(zu)織(zhi)特(te)異性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分子變(bian)(bian)化(hua)，并(bing)且在(zai)(zai)多個組(zu)織(zhi)中存在(zai)(zai)著性(xing)(xing)別差(cha)異，發現持(chi)續運動導致的(de)(de)(de)(de)(de)(de)適應性(xing)(xing)變(bian)(bian)化(hua)有免疫調控、代(dai)謝變(bian)(bian)化(hua)、脅(xie)迫(po)響應和(he)線粒(li)體通路(lu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)化(hua)。
研(yan)究設計 1）研究對象：344只6月齡雌(ci)、雄大鼠； 2）研究(jiu)分組(zu)(zu)：運動訓(xun)練(lian)(lian)組(zu)(zu)（四(si)個(ge)訓(xun)練(lian)(lian)時(shi)間點：1周(zhou)、2周(zhou)、4周(zhou)和8周(zhou)），性別匹配的(de)未經訓(xun)練(lian)(lian)的(de)大(da)鼠(shu)作為(wei)對照(zhao)組(zu)(zu)； 3）樣本類(lei)型：全血(xue)、血(xue)漿及18種實體組織（如(ru)圖(tu)2）； 4）9大組(zu)(zu)學(xue)：轉錄組(zu)(zu)、蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)組(zu)(zu)、代謝(xie)組(zu)(zu)、脂質(zhi)(zhi)組(zu)(zu)、磷酸蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)組(zu)(zu)、乙(yi)酰化蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)組(zu)(zu)、泛素(su)化蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)組(zu)(zu)、表(biao)觀遺傳組(zu)(zu)和免疫組(zu)(zu)。 圖(tu)2 研究設計 研究結果 1、多組學結果概況 轉錄組學(xue)(xue)分析(xi)中(zhong)(zhong)，下丘腦、皮層(ceng)、睪丸和(he)腔靜脈中(zhong)(zhong)訓練調節基因的比(bi)例最(zui)小，而血液(ye)、棕色(se)和(he)白色(se)脂肪組織、腎上腺(xian)和(he)結腸則具(ju)有更廣泛的影響(xiang)。蛋(dan)白質組學(xue)(xue)分析(xi)中(zhong)(zhong)，腓腸肌、心臟(zang)和(he)肝臟(zang)在蛋(dan)白質豐度和(he)翻譯后修飾方面都表(biao)現出(chu)顯(xian)著(zhu)的差(cha)異(yi)(yi)調節。代謝組學(xue)(xue)分析(xi)中(zhong)(zhong)，在所有組織中(zhong)(zhong)一致(zhi)觀察(cha)到很大比(bi)例的差(cha)異(yi)(yi)代謝物。 圖3 多組學數據集 為了明確(que)多(duo)種(zhong)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中的(de)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)特(te)(te)(te)(te)異(yi)(yi)性訓練響(xiang)(xiang)應基(ji)(ji)因，研究(jiu)人員選擇腓(fei)腸肌(ji)、心臟(zang)、肝(gan)臟(zang)、白色(se)脂(zhi)肪組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)、肺(fei)(fei)和腎臟(zang)6種(zhong)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)進行(xing)深度分(fen)析，在這(zhe)些數(shu)據集(ji)(ji)中共有11407個(ge)差(cha)異(yi)(yi)特(te)(te)(te)(te)征基(ji)(ji)因，總共涵蓋了這(zhe)些組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中的(de)7115個(ge)獨特(te)(te)(te)(te)基(ji)(ji)因，大多(duo)數(shu)具(ju)(ju)有至(zhi)少一種(zhong)訓練響(xiang)(xiang)應特(te)(te)(te)(te)征的(de)基(ji)(ji)因呈(cheng)現組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)特(te)(te)(te)(te)異(yi)(yi)性，其(qi)中白色(se)脂(zhi)肪組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)的(de)特(te)(te)(te)(te)異(yi)(yi)性基(ji)(ji)因數(shu)量最多(duo)。有2359個(ge)基(ji)(ji)因在至(zhi)少兩種(zhong)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中表現差(cha)異(yi)(yi)性。肺(fei)(fei)和白色(se)脂(zhi)肪組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)具(ju)(ju)有最大的(de)獨特(te)(te)(te)(te)共有基(ji)(ji)因集(ji)(ji)，主要涉(she)及到免(mian)疫相關途徑富(fu)集(ji)(ji)，這(zhe)表明肺(fei)(fei)部炎癥(zheng)減少，白色(se)脂(zhi)肪組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)免(mian)疫細胞募集(ji)(ji)增(zeng)加。心臟(zang)和腓(fei)腸肌(ji)具(ju)(ju)有第二大獨特(te)(te)(te)(te)共有基(ji)(ji)因集(ji)(ji)，其(qi)中線粒(li)體(ti)代謝途徑富(fu)集(ji)(ji)，包括線粒(li)體(ti)融合基(ji)(ji)因Opa1和Mfn1。總的(de)來(lai)說，多(duo)種(zhong)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)都具(ju)(ju)有運(yun)動訓練響(xiang)(xiang)應。 圖4 多組織的運動(dong)訓練響應 2、轉錄(lu)因(yin)子與磷(lin)酸化信號 進一步比(bi)較(jiao)各(ge)個組(zu)織中最顯著(zhu)富(fu)集的轉錄(lu)(lu)因(yin)子(zi)，結果發(fa)現，血(xue)液中造血(xue)相關(guan)轉錄(lu)(lu)因(yin)子(zi)GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143富(fu)集；在(zai)心(xin)臟(zang)(zang)和骨骼(ge)肌中，Mef2家(jia)族轉錄(lu)(lu)因(yin)子(zi)特(te)別(bie)是MEF2C富(fu)集。各(ge)個組(zu)織中關(guan)鍵激酶的磷酸(suan)化(hua)(hua)特(te)征也(ye)發(fa)生了變(bian)化(hua)(hua)，在(zai)心(xin)臟(zang)(zang)、腎臟(zang)(zang)和肺中，AKT1的磷酸(suan)化(hua)(hua)改變(bian)；在(zai)心(xin)臟(zang)(zang)、腎臟(zang)(zang)和白(bai)色(se)脂肪組(zu)織中，mTOR的磷酸(suan)化(hua)(hua)改變(bian)；在(zai)心(xin)臟(zang)(zang)和腎臟(zang)(zang)中，MAPK的磷酸(suan)化(hua)(hua)改變(bian)。 3、運(yun)動適應(ying)的分(fen)子(zi)中(zhong)樞與性別對運(yun)動的反應(ying) 隨(sui)后(hou)，研究人員重(zhong)點分(fen)析了3種(zhong)橫(heng)紋(wen)肌(ji)(ji)（腓(fei)腸肌(ji)(ji)，股外側肌(ji)(ji)和(he)心(xin)臟）中(zhong)(zhong)共同的分(fen)子響(xiang)應，結果(guo)發(fa)現，到第8周時，肌(ji)(ji)肉組織(zhi)中(zhong)(zhong)的多種(zhong)特(te)征顯示出上(shang)調，并(bing)且線粒體代謝、線粒體生物合(he)成和(he)翻譯、細(xi)(xi)胞(bao)的熱應激反應都得到了增強(qiang)。進一步對(dui)免(mian)疫通路(lu)進行富(fu)集分(fen)析發(fa)現，在(zai)(zai)肌(ji)(ji)肉和(he)大腦(nao)中(zhong)(zhong)，免(mian)疫通路(lu)有一定富(fu)集，而(er)在(zai)(zai)肺部(bu)和(he)小(xiao)腸中(zhong)(zhong)下(xia)調，在(zai)(zai)雄(xiong)性的棕色和(he)白色脂肪(fang)(fang)(fang)組織(zhi)中(zhong)(zhong)強(qiang)烈(lie)上(shang)調。此外，雄(xiong)性的脂肪(fang)(fang)(fang)組織(zhi)中(zhong)(zhong)特(te)異性上(shang)調的轉錄表達譜與外部(bu)細(xi)(xi)胞(bao)分(fen)型檢測的免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)標志物之間存在(zai)(zai)強(qiang)烈(lie)的正相關(guan)，包括B細(xi)(xi)胞(bao)、T細(xi)(xi)胞(bao)和(he)自然殺(sha)傷(shang)細(xi)(xi)胞(bao)。這些(xie)結果(guo)說明(ming)免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)活性在(zai)(zai)雄(xiong)性脂肪(fang)(fang)(fang)組織(zhi)對(dui)持(chi)續鍛(duan)煉的適應中(zhong)(zhong)起(qi)著重(zhong)要作用。 圖5 運(yun)動(dong)誘(you)導的免疫(yi)反應 4、多組織中(zhong)的線粒體和(he)脂質變化 代謝(xie)組學分析(xi)(xi)發(fa)現(xian)，肝(gan)臟(zang)中(zhong)顯著富集的(de)代謝(xie)物(wu)種類最多(duo)，大(da)多(duo)與線粒(li)體、氨基(ji)酸(suan)和脂(zhi)質代謝(xie)途徑中(zhong)的(de)蛋白質豐度和蛋白質乙酰化(hua)(hua)變化(hua)(hua)相(xiang)對(dui)應。心(xin)(xin)臟(zang)、肺(fei)、下丘腦次之，心(xin)(xin)臟(zang)則表現(xian)出(chu)各種碳水化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)富集。在(zai)大(da)多(duo)數組織中(zhong)氧化(hua)(hua)磷酸(suan)化(hua)(hua)都顯著富集，進一步分析(xi)(xi)發(fa)現(xian)，骨骼肌、心(xin)(xin)臟(zang)和肝(gan)臟(zang)中(zhong)線粒(li)體生物(wu)合(he)(he)(he)成增(zeng)加(jia)。在(zai)腎(shen)臟(zang)中(zhong)，脂(zhi)質相(xiang)關復合(he)(he)(he)物(wu)的(de)顯著富集，且磷脂(zhi)酰膽堿（卵磷脂(zhi)）增(zeng)加(jia)和三酰基(ji)甘油減少。這些分子適(shi)應可能構成運動介導的(de)改善肝(gan)臟(zang)健康機(ji)制的(de)一部分，特別是防止肝(gan)內脂(zhi)質過度累(lei)積和脂(zhi)肪變性。 圖6 運動引起的(de)代謝(xie)變化(hua) 總的(de)來說(shuo)，多(duo)(duo)時間點(dian)、多(duo)(duo)組(zu)織、多(duo)(duo)組(zu)學分(fen)析(xi)揭示(shi)了全(quan)方位的(de)持續性(xing)運(yun)動訓練(lian)適應性(xing)反應生物學見(jian)解，包(bao)括免疫、代謝、應激反應和(he)線粒體通路調節。許(xu)多(duo)(duo)變化與人類健(jian)康有關(guan)，包(bao)括非酒(jiu)精(jing)性(xing)脂肪肝、炎癥(zheng)性(xing)腸病、心血(xue)管(guan)健(jian)康及組(zu)織損傷和(he)恢復。本研究中提供(gong)(gong)的(de)數據(ju)和(he)分(fen)析(xi)將為(wei)理(li)解和(he)探索運(yun)動訓練(lian)多(duo)(duo)組(zu)織分(fen)子效應提供(gong)(gong)寶貴(gui)的(de)資源，并加(jia)深(shen)對與持續性(xing)運(yun)動鍛煉相關(guan)健(jian)康管(guan)理(li)和(he)疾病改善的(de)理(li)解。 同期(qi)，該團隊還在(zai)Nature Metabolism和Nature Communications期(qi)刊發(fa)表了兩篇(pian)論文，分別揭示了大鼠(shu)皮(pi)下白(bai)色(se)脂肪組織對(dui)運(yun)動(dong)鍛煉(lian)的(de)性別差異和多組學響應，以(yi)及運(yun)動(dong)對(dui)復雜性狀遺(yi)傳相(xiang)關基因調控(kong)的(de)影響。
另外，上(shang)述研(yan)究所(suo)涉(she)及到的多組學技術，派森(sen)諾生物均可(ke)提供檢測與分(fen)析，歡迎聯系進一步交流(liu)。
參考(kao)文獻 [1] MoTrPAC Study Group., Lead Analysts. & MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature 629, 174–183 (2024). [2] Many, G.M., Sanford, J.A., Sagendorf, T.J. et al. Sexual dimorphism and the multi-omic response to exercise training in rat subcutaneous white adipose tissue. Nat Metab 6, 963–979 (2024). [3] Vetr, N.G., Gay, N.R., MoTrPAC Study Group. et al. The impact of exercise on gene regulation in association with complex trait genetics. Nat Commun 15, 3346 (2024).
