2025-05-27
文章題目：The fusion of multi-omics profile and multimodal EEG data contributes to the personalized diagnostic strategy for neurocognitive disorders
中(zhong)文標(biao)題(ti)：多組(zu)學(xue)數據(ju)與多模態(tai)腦電圖數據(ju)的融(rong)合有助于制定神經認知障礙(ai)的個性化診斷策略
發(fa)表(biao)期刊：Microbiome
影響因子：13.8
發(fa)表時間：2024年
研(yan)究(jiu)對象：人、小鼠
涉及(ji)組學：宏基因組（糞便）、label-free蛋(dan)白組（尿液(ye)）、非(fei)靶向代謝組（糞便）等
研究背景
隨著(zhu)全(quan)球人口老(lao)齡化(hua)加劇，神經(jing)(jing)認知(zhi)障礙(ai)（NCDs）的(de)(de)發(fa)病率不(bu)斷(duan)上升(sheng)，給社會帶來了沉(chen)重的(de)(de)負擔。目前，NCDs的(de)(de)診斷(duan)主要依賴于臨床評估、神經(jing)(jing)心理測(ce)試、腦成像等(deng)手段，但這(zhe)些方法缺乏特異性生(sheng)物(wu)標志物(wu)，難以實(shi)現精準(zhun)(zhun)診斷(duan)。近年來，多(duo)組學(xue)技術的(de)(de)發(fa)展為NCDs的(de)(de)研究(jiu)提供了新的(de)(de)視角。研究(jiu)表(biao)明，腸道微生(sheng)物(wu)組、蛋白質組和代謝組在NCDs中均存(cun)在顯(xian)著(zhu)變化(hua)，且這(zhe)些變化(hua)與神經(jing)(jing)炎癥、認知(zhi)衰退等(deng)病理過(guo)程密切相關(guan)。此外，多(duo)模態腦電圖（EEG）能(neng)夠提供大(da)腦活動的(de)(de)時間和序列(lie)信息(xi)，有(you)助于更全(quan)面地了解(jie)大(da)腦功能(neng)和連接性。因此，將多(duo)組學(xue)數據與EEG數據相結合，有(you)望提高NCDs診斷(duan)的(de)(de)準(zhun)(zhun)確性。
研究思(si)路
技術路線
步驟1：首先基于嚴格篩選的人群隊列，采集了受試者的腦電(dian)數據、糞便和尿液樣本，分別進行EEG頻譜和微狀態分析、宏(hong)基因(yin)組測序(xu)、蛋白組學和非靶向代謝組學分析；
步驟2：通過糞(fen)菌(jun)移植實驗(yan)在小鼠中驗(yan)證組學標志(zhi)物(wu)對(dui)認知(zhi)功能的影(ying)響；
步驟3：整合上述多組學特征，結合機器學習方法構建診斷模型，實現對正常老齡與NCDs人群的高準確率區分（92.69%），為神(shen)經退行(xing)性疾病的機制研究與精準診斷提供了(le)系統性新路徑。
研究內容(rong)
1、腸道菌(jun)群失調(diao)揭示NCDs的微生態(tai)基礎
宏基因組分析
通(tong)過對NCDs患者(zhe)和正(zheng)常(chang)老齡(ling)人群的(de)糞便樣本進行宏基因(yin)組測(ce)序(xu)，發現(xian)NCDs組的(de)腸(chang)道微(wei)生態系(xi)統存在(zai)顯著紊亂。NCDs組的(de)微(wei)生物(wu)多樣性（Chao1、Shannon、Simpson指數）整體(ti)下降，特(te)定菌種(zhong)（如 Ruminococcus gnavus、Enterocloster bolteae、Lachnoclostridium sp. YL 32）顯著富集。此外，利用HUMAnN2和BioCyc通(tong)路分(fen)析發現(xian)，與芳香族氨基酸合成（ARO-PWY等）和三羧(suo)酸循環(huan)（TCA）相關的(de)微(wei)生物(wu)代(dai)謝(xie)通(tong)路在(zai)NCDs組中(zhong)顯著下調。這提示腸(chang)道菌群功能失衡可能通(tong)過影響神(shen)經遞質合成與能量代(dai)謝(xie)，參與NCDs的(de)發生機制。
2、尿液蛋白組揭示潛在疾病(bing)標志(zhi)物(wu)
蛋白組分析
隨后使用尿液樣本開(kai)展(zhan)了(le)label-free定量(liang)蛋(dan)(dan)白組(zu)學(xue)(xue)分析，鑒定出2712種蛋(dan)(dan)白質。結果顯示，NCDs組(zu)在能量(liang)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)、氨基酸轉運(yun)等通路(lu)中的(de)(de)關鍵蛋(dan)(dan)白顯著表達(da)異常(chang)。KEGG分析指出，色氨酸代(dai)(dai)(dai)謝(xie)、酪氨酸代(dai)(dai)(dai)謝(xie)等神經相關代(dai)(dai)(dai)謝(xie)路(lu)徑下調，而多個(ge)疾(ji)病相關信號通路(lu)（如(ru)炎(yan)癥性腸病、抑郁(yu)癥、糖(tang)尿病）上調，可(ke)能反映系統性病理特征的(de)(de)協(xie)同發展(zhan)。這些差異蛋(dan)(dan)白不僅驗(yan)證了(le)宏基因組(zu)學(xue)(xue)預測(ce)通路(lu)的(de)(de)正確(que)性，也為尋找早期非(fei)侵(qin)入式診斷標志物提供了(le)新線(xian)索。
3、代謝組譜描繪認知(zhi)障(zhang)礙的化學特征
代謝組分析
對糞便樣本進行非靶向代(dai)謝組(zu)分(fen)析，發現NCDs患(huan)者與(yu)正常(chang)老齡人之間的代(dai)謝物組(zu)成(cheng)存在(zai)顯(xian)(xian)著(zhu)差(cha)異。NAD?、L-色(se)氨(an)酸(suan)、GABA、谷(gu)氨(an)酸(suan)等(deng)(deng)與(yu)神經傳導、能(neng)量代(dai)謝密切(qie)相關的分(fen)子均在(zai)NCDs組(zu)中顯(xian)(xian)著(zhu)下(xia)調。此外，脂肪酸(suan)酯(zhi)（FAHFAs）等(deng)(deng)抗炎(yan)代(dai)謝物也顯(xian)(xian)著(zhu)減(jian)少。KEGG通路富集結(jie)果(guo)進一步(bu)揭示，煙酰(xian)胺代(dai)謝、TCA循環(huan)、輔酶A合成(cheng)等(deng)(deng)重(zhong)要(yao)生理(li)過程發生系(xi)統性紊亂。代(dai)謝組(zu)數據與(yu)蛋白組(zu)和宏(hong)基因組(zu)高度吻合，強(qiang)化了(le)“腸(chang)道-代(dai)謝-認(ren)知”這一潛在(zai)致病(bing)軸。
4、小鼠FMT實驗(yan)證實腸腦軸致病(bing)效應
小鼠模型測試
FMT小(xiao)鼠宏基(ji)因組和代謝組分析
研究(jiu)團隊將NCDs與(yu)正常老(lao)齡(ling)者(zhe)的(de)(de)(de)糞(fen)菌(jun)分別(bie)移植(zhi)至抗生素處理后(hou)的(de)(de)(de)老(lao)齡(ling)小鼠(shu)。行為(wei)(wei)學測試（Morris水迷宮、Y迷宮、新物(wu)識別(bie)）顯示，NCDs-FMT小鼠(shu)認知功能明顯下降，提示腸道(dao)菌(jun)群改(gai)變可直接(jie)誘導學習與(yu)記憶障礙。隨后(hou)的(de)(de)(de)宏基因組與(yu)代(dai)(dai)謝(xie)組分析進一步驗證了人群中發現(xian)的(de)(de)(de)特征(zheng)菌(jun)（如(ru) R. gnavus）與(yu)代(dai)(dai)謝(xie)異常（如(ru)TCA循環紊(wen)亂(luan)）在小鼠(shu)模型中的(de)(de)(de)再現(xian)性。這(zhe)為(wei)(wei)NCDs的(de)(de)(de)“腸腦(nao)軸”機制提供了實(shi)驗依據(ju)，也為(wei)(wei)干預策略（如(ru)益生菌(jun)治(zhi)療）提供了理論(lun)基礎。
5、多(duo)組學融合建模提升診斷準確性
機器學習分析
在數(shu)據(ju)整合(he)層面，研究通過支(zhi)(zhi)持向量(liang)機（SVM）構(gou)建多組(zu)(zu)(zu)學(xue)分(fen)類(lei)模(mo)型(xing)，融合(he)EEG特征(zheng)、代(dai)謝物、腸道菌群(qun)三類(lei)數(shu)據(ju)。在控制特征(zheng)數(shu)量(liang)統一(yi)（top10特征(zheng)/組(zu)(zu)(zu)學(xue)）前(qian)提下，三組(zu)(zu)(zu)學(xue)聯合(he)模(mo)型(xing)的(de)分(fen)類(lei)準確率高達92.69%，顯著優于任何單一(yi)或雙組(zu)(zu)(zu)學(xue)模(mo)型(xing)。該模(mo)型(xing)的(de)構(gou)建不(bu)僅展示了人工智能在精準醫學(xue)中的(de)應用(yong)潛力，也體(ti)現了組(zu)(zu)(zu)學(xue)整合(he)在識別復雜、多因(yin)素疾病中的(de)優勢。該方法可為未來(lai)開(kai)發(fa)早期篩(shai)查工具、個體(ti)化(hua)治療方案提供(gong)技術支(zhi)(zhi)持。
文(wen)章總(zong)結
本(ben)研究通過系(xi)統(tong)整(zheng)合宏基因(yin)組、蛋白組、代謝組和腦(nao)(nao)電圖數據，并結合小鼠移(yi)植實驗證實因(yin)果關系(xi)，全面揭示了(le)神(shen)經(jing)認(ren)知障(zhang)礙（NCDs）患者在“腸道微生態—代謝—腦(nao)(nao)功能”維度上的(de)多組學(xue)(xue)特征。尤其是多組學(xue)(xue)與EEG融合構建的(de)機器(qi)學(xue)(xue)習模(mo)型，在NCDs早期篩(shai)查與個體化診斷(duan)中(zhong)展現出(chu)顯著優勢。研究不僅為(wei)(wei)NCDs的(de)發病機制(zhi)提供(gong)了(le)新的(de)解釋框架，也為(wei)(wei)未來精準醫(yi)學(xue)(xue)中(zhong)的(de)多組學(xue)(xue)診斷(duan)方(fang)案奠定了(le)基礎。多組學(xue)(xue)融合，正(zheng)成為(wei)(wei)認(ren)知障(zhang)礙研究與轉化醫(yi)學(xue)(xue)的(de)關鍵突破口。
