2025-05-30
Gut microbiome and tissue metabolomics reveal the compatibility effects of Xiaoyaosan on depression based on “gut-liver-kidney” axis
研究物種：小鼠
發表(biao)期刊：Phytomedicine
發(fa)表時間：2023年1月
影(ying)響因(yin)子：6.7
文(wen)章(zhang)亮點
研(yan)究(jiu)(jiu)通過(guo)整合(he)腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)組(zu)與(yu)組(zu)織(zhi)代(dai)謝(xie)組(zu)學分析(xi)，基(ji)于(yu)“腸(chang)-肝(gan)-腎(shen)”軸(zhou)這一(yi)新穎視角，探討(tao)了(le)中(zhong)藥小柴(chai)胡(hu)湯(tang)（Xiaoyaosan）治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)機理(li)，為(wei)理(li)解抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)病理(li)生(sheng)(sheng)理(li)提(ti)(ti)供(gong)了(le)新的(de)(de)維度(du)。結(jie)合(he)高(gao)通量測序(xu)技術和代(dai)謝(xie)組(zu)學技術，該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)不僅分析(xi)了(le)抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)患者(zhe)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)前(qian)后的(de)(de)腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)組(zu)成變(bian)化(hua)(hua)(hua)，還(huan)深入(ru)探究(jiu)(jiu)了(le)這些變(bian)化(hua)(hua)(hua)如何影響肝(gan)臟和腎(shen)臟的(de)(de)代(dai)謝(xie)物(wu)譜，實現了(le)從微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)到代(dai)謝(xie)產物(wu)的(de)(de)全(quan)面(mian)解析(xi)，增強了(le)結(jie)果的(de)(de)說(shuo)服力和深度(du)。揭示小柴(chai)胡(hu)湯(tang)的(de)(de)兼(jian)容(rong)性(xing)(xing)效應：研(yan)究(jiu)(jiu)揭示了(le)小柴(chai)胡(hu)湯(tang)在調節腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)平(ping)衡、改善代(dai)謝(xie)失(shi)調方面(mian)的(de)(de)作(zuo)(zuo)用(yong)機制，特(te)別(bie)是其對“腸(chang)-肝(gan)-腎(shen)”軸(zhou)的(de)(de)積極影響，驗(yan)證(zheng)了(le)該(gai)傳統(tong)中(zhong)藥在治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)中(zhong)的(de)(de)科學基(ji)礎(chu)和兼(jian)容(rong)性(xing)(xing)（即(ji)多系(xi)統(tong)協同作(zuo)(zuo)用(yong)），為(wei)中(zhong)藥現代(dai)化(hua)(hua)(hua)研(yan)究(jiu)(jiu)提(ti)(ti)供(gong)了(le)科學證(zheng)據。通過(guo)對大(da)量數據的(de)(de)分析(xi)，文(wen)章可能(neng)識(shi)別(bie)出了(le)一(yi)些與(yu)抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)反(fan)應相關的(de)(de)腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)特(te)征和代(dai)謝(xie)物(wu)標記物(wu)，這些發現可能(neng)為(wei)未來(lai)開(kai)發抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)早期(qi)診斷工具和個性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)策略提(ti)(ti)供(gong)靶點。此研(yan)究(jiu)(jiu)通過(guo)現代(dai)科學技術驗(yan)證(zheng)了(le)傳統(tong)中(zhong)醫藥的(de)(de)有效性(xing)(xing)與(yu)作(zuo)(zuo)用(yong)機制，促進了(le)中(zhong)西醫結(jie)合(he)的(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)模式，為(wei)抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)等復(fu)雜疾病的(de)(de)綜(zong)合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)策略開(kai)辟了(le)新途徑。
研究(jiu)背景
抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥是(shi)(shi)臨床常見的(de)(de)精神障礙(ai)，具有(you)患病率(lv)高(gao)、復(fu)發率(lv)高(gao)、致(zhi)殘(can)率(lv)高(gao)等特點(dian)，給家庭和(he)(he)(he)全社會(hui)帶來巨大(da)負擔。抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥與身體(ti)(ti)代(dai)謝(xie)和(he)(he)(he)腸道微生(sheng)物群密切相關。此外，臨床上也有(you)報道稱(cheng)，抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥會(hui)導致(zhi)腎和(he)(he)(he)肝(gan)功能下降。 “腸-肝(gan)-腎”軸可能是(shi)(shi)系統(tong)研究抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥的(de)(de)新(xin)視(shi)角。此外，有(you)效治療抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥仍然(ran)是(shi)(shi)巨大(da)的(de)(de)挑(tiao)戰。更糟糕(gao)的(de)(de)是(shi)(shi)，長期使用(yong)(yong)單(dan)靶點(dian)抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)藥(yao)會(hui)帶來副作用(yong)(yong)。逍(xiao)遙散（XYS）最(zui)早見于宋代(dai)《太平惠民和(he)(he)(he)濟聚方》，臨床用(yong)(yong)于治療抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥已有(you)數千年歷史(shi)。通過16S rRNA基因(yin)測序全面可以表征腸道微生(sheng)物組(zu)的(de)(de)詳細組(zu)成，揭示腸道微生(sheng)物組(zu)對宿(su)主的(de)(de)作用(yong)(yong)。代(dai)謝(xie)組(zu)學是(shi)(shi)對生(sheng)物樣本中(zhong)小分子(zi)或代(dai)謝(xie)物的(de)(de)整體(ti)(ti)分析(xi)，已廣泛應用(yong)(yong)于抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)癥研究。代(dai)謝(xie)組(zu)學的(de)(de)系統(tong)性特征與中(zhong)醫(yi)的(de)(de)整體(ti)(ti)觀是(shi)(shi)一(yi)致(zhi)的(de)(de)。總(zong)體(ti)(ti)而言，微生(sheng)物組(zu)學和(he)(he)(he)代(dai)謝(xie)組(zu)學的(de)(de)聯合將為藥(yao)理學的(de)(de)研究提供新(xin)的(de)(de)視(shi)角。
研究方法(fa)
16SrRNA基因(yin)測序，非(fei)靶向代謝組
研(yan)究結果
結果1：抑郁大鼠給藥前(qian)后腸道菌群α多樣(yang)性和(he)β多樣(yang)性結果
抑郁大(da)鼠(shu)(shu)給藥前后生理指標(biao)和行(xing)為學實驗結(jie)果(guo)表明(ming)逍遙散能夠有效(xiao)的改善抑郁癥狀。大(da)鼠(shu)(shu)腸(chang)道微生物多(duo)(duo)樣性的α多(duo)(duo)樣性和β多(duo)(duo)樣性結(jie)果(guo)顯示抑郁大(da)鼠(shu)(shu)給藥前后微生物組成(cheng)發(fa)生顯著變(bian)化。
圖(tu)1 抑郁大鼠給藥前(qian)后(hou)腸道菌群α多樣(yang)性和β多樣(yang)性結果
結(jie)果2：抑郁(yu)大(da)鼠給藥前后腸道菌群(qun)的(de)豐度變化
為了進一步(bu)探(tan)究XYS對抑(yi)郁大鼠腸(chang)道的(de)改善作用，統計不同分組(zu)(zu)(zu)的(de)微生物豐度變化。結果顯示，與(yu)正(zheng)常組(zu)(zu)(zu)相比，模型組(zu)(zu)(zu)中Corynebacterium, Facklamia和 Peptostreptococcaceae的(de)相對豐度增(zeng)加，而Blautia的(de)相對豐度下降。
差異顯著前5的(de)菌群為Coprococcus, Eubacterium, Listeria, Liateriaceae, 和 Dorea。然而，XYS 及其(qi)功效組(zu)顯著逆轉了(le)這(zhe)些趨勢，其(qi)中 XYS 顯示出最強(qiang)的(de)效果。 RDA分析結果顯示，Pschrobacter、Corynebacteria、Facklamia、Aerococcus和Jeotgalicoccus與抑(yi)郁模型組(zu)的(de)分布呈正相關(guan)。
圖2 抑郁大鼠給藥(yao)前后腸道菌群的豐度變化(hua)
結(jie)果3：抑郁(yu)大鼠給藥前后代謝組的變化
進行大鼠腎組(zu)織的(de)代謝(xie)(xie)(xie)組(zu)檢測和(he)篩選。差異(yi)(yi)代謝(xie)(xie)(xie)物的(de)相對豐度和(he)聚(ju)類分析以VIP（VIP > 1）和(he)p值（p < 0.05）為(wei)標準進行差異(yi)(yi)代謝(xie)(xie)(xie)物的(de)篩選。代謝(xie)(xie)(xie)組(zu)的(de)結果顯示不(bu)同分組(zu)的(de)代謝(xie)(xie)(xie)物發生明顯變化。
圖3 抑郁大(da)鼠給藥(yao)前后代謝組(zu)的PCA和OPLS-DA的結果
結果(guo)4: 抑郁大鼠給(gei)予逍遙散(san)后腎組織9種代謝物的變化
代謝物(wu)差異(yi)分析(xi)的(de)結果顯著逍遙散能夠調(diao)(diao)節九種(zhong)腎臟代謝物(wu)。表明逍遙散可能通(tong)過對(dui)腎組(zu)織代謝物(wu)的(de)調(diao)(diao)控改善損傷。
圖(tu)4 抑郁大鼠給予逍遙散(san)后腎組織(zhi)9種代謝物的變化
結果5：與抑(yi)郁癥相關的行為指標、腸道(dao)差異微生物群和差異代(dai)謝物的相關網絡
Spearman 分析(xi)結果顯(xian)示與(yu)抑郁(yu)癥相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)的(de)(de)行(xing)(xing)為(wei)指標(biao)、腸(chang)(chang)(chang)道(dao)差(cha)(cha)異微生(sheng)物(wu)群和(he)(he)(he)(he)差(cha)(cha)異代謝物(wu)的(de)(de)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)網絡之間存在著(zhu)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性。抑郁(yu)癥的(de)(de)七個(ge)行(xing)(xing)為(wei)數據、九個(ge)代謝物(wu)和(he)(he)(he)(he)三(san)個(ge)腸(chang)(chang)(chang)道(dao)菌(jun)群分別被整合到網絡中。 三(san)種腸(chang)(chang)(chang)道(dao)菌(jun)群均與(yu)大(da)(da)鼠體重(zhong)增加和(he)(he)(he)(he)梳理時間呈顯(xian)著(zhu)負相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)，表(biao)明腸(chang)(chang)(chang)道(dao)微生(sheng)物(wu)可能(neng)影(ying)響大(da)(da)鼠的(de)(de)焦慮和(he)(he)(he)(he)自主活(huo)動。除黃嘌呤外，差(cha)(cha)異代謝物(wu)大(da)(da)多與(yu)差(cha)(cha)異腸(chang)(chang)(chang)道(dao)菌(jun)群呈正(zheng)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)。根據熱圖和(he)(he)(he)(he)網絡，行(xing)(xing)為(wei)指標(biao)與(yu)不同代謝物(wu)和(he)(he)(he)(he)腸(chang)(chang)(chang)道(dao)菌(jun)群顯(xian)著(zhu)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)，表(biao)明與(yu)抑郁(yu)癥相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)的(de)(de)各種行(xing)(xing)為(wei)和(he)(he)(he)(he)認知異常(chang)與(yu)代謝和(he)(he)(he)(he)腸(chang)(chang)(chang)道(dao)菌(jun)群失(shi)調密切(qie)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)。
圖(tu)5 (A) 組內(nei)分析(xi)和(he)(he) (B) 通過 Spearman 分析(xi)得出(chu)的與抑郁癥相關的行為指標、腸道差異微生(sheng)物(wu)群(qun)和(he)(he)差異代謝物(wu)的相關網絡。
結果6：抑郁大鼠給藥(yao)前后肝和腎組織差異代謝物(wu)
作者也(ye)統計(ji)了肝臟(zang)(zang)和腎臟(zang)(zang)共有的差(cha)異代(dai)謝物(wu)。發現一些(xie)代(dai)謝物(wu)同(tong)時存在于肝臟(zang)(zang)和腎臟(zang)(zang)之(zhi)中。
圖6 抑(yi)郁大鼠給(gei)藥前后(hou)肝和(he)腎組織差異代謝物
結(jie) 論(lun)
抑(yi)郁(yu)顯(xian)著破(po)壞和擾(rao)亂了腸道(dao)微環境以(yi)及肝(gan)臟和腎臟代(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)組的(de)平衡(heng)(heng)。 逍遙(yao)散通過調節腸道(dao)微生物、介(jie)導內(nei)(nei)源代(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)物的(de)相(xiang)(xiang)互(hu)轉化、調節抑(yi)郁(yu)大鼠的(de)肝(gan)腎代(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)紊亂等方面表現出抗抑(yi)郁(yu)作用(yong)。同時，腸道(dao)微生物群介(jie)導內(nei)(nei)源代(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)物的(de)相(xiang)(xiang)互(hu)轉化，影響整體(ti)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)平衡(heng)(heng)。因此(ci)，以(yi)腸道(dao)為樞(shu)紐，探(tan)討抑(yi)郁(yu)癥的(de)潛在機制，從(cong)“腸-肝(gan)-腎”軸(zhou)的(de)角(jiao)度闡(chan)明逍遙(yao)散的(de)調節作用(yong)，可以(yi)全面認(ren)識(shi)抑(yi)郁(yu)癥并論證中藥(yao)的(de)療效。
文章索引
Liu X, Wu X, Wang S, Qin X. Gut microbiome and tissue metabolomics reveal the compatibility effects of Xiaoyaosan on depression based on "gut-liver-kidney" axis. Phytomedicine. 2023 Mar;111:154628. doi: 10.1016/j.phymed.2022.154628. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36731299
