英文標題：Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation

中文題目：跨組織(zhi)的人成纖(xian)維細(xi)胞圖(tu)譜揭示了具(ju)有不同免疫調節功能的肌(ji)成纖(xian)維細(xi)胞亞型

期刊：Cancer Cell

影響因子：48.8

發表時間：2024.09.17

DOI號：10.1016/j.ccell.2024.08.020

Highlights

1.跨組織和疾病的(de)人類成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞圖(tu)譜(pu)揭示了多種(zhong)成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞亞(ya)型。

2.病理狀態會重塑(su)成纖維細胞(bao)的轉錄組(zu)與(yu)細胞(bao)組(zu)成。

3.PI16?和 LRRC15?成纖維(wei)細(xi)胞與功(gong)能迥異的免疫(yi)微環(huan)境(jing)相關(guan)聯(lian)。

4.MMP1?肌成(cheng)纖維細(xi)胞促進免疫抑制性微環境的(de)形(xing)成(cheng)

一、研究背景

成纖(xian)維細胞在維持(chi)組織穩態、炎癥(zheng)(zheng)反(fan)應、纖(xian)維化、傷口愈合及癌(ai)癥(zheng)(zheng)進展(zhan)中發(fa)揮核心作用,但其異質(zhi)性及起源細胞類型尚(shang)不明晰(xi)。腫瘤微環境（TME）中，癌(ai)癥(zheng)(zheng)相關(guan)成纖(xian)維細胞（CAFs）在高度(du)異質(zhi)性和可塑性，阻礙靶向治(zhi)療。

既(ji)往單(dan)細胞(bao)(bao)研究局限于單(dan)一組(zu)(zu)織或病(bing)理(li)狀態(tai)，缺乏跨(kua)組(zu)(zu)織/疾(ji)病(bing)的(de)系統性比較 （因技(ji)術差異和樣本規模(mo)有限）。單(dan)細胞(bao)(bao)轉錄組(zu)(zu)學與空間分析等技(ji)術的(de)進步，為深(shen)入探究成纖維(wei)細胞(bao)(bao)的(de)多(duo)樣性及功能提供了有力工(gong)具(ju)。解(jie)(jie)析成纖維(wei)細胞(bao)(bao)在(zai)疾(ji)病(bing)微環境中的(de)特性與作用機制，對理(li)解(jie)(jie)疾(ji)病(bing)發展、開發針對性治療策略至(zhi)關重要(yao)。

二、研究材料與方法

研究材料

1.樣(yang)本(ben)：517 例(li)人類樣(yang)本(ben)，涵蓋 11 種組織(zhi)（肺、乳腺、結腸等），包括健(jian)康（120 例(li)）、炎癥(zheng)（187 例(li)）、癌(ai)前(qian)病(bing)變(bian)（55 例(li)）、癌(ai)癥(zheng)及(ji)轉移（155 例(li)）

2.數據(ju)(ju)來源：30 項公共 scRNA-seq 數據(ju)(ju)集 + 38 例自主(zhu)測序癌(ai)癥樣本（肺癌(ai)、乳腺癌(ai)等）

研究方法

1.組(zu)學方法：10xscRNA-seq、空間轉錄組(zu)（10x Visium）

2.體外實(shi)(shi)驗：Transwell遷(qian)移、細胞(bao)共培養實(shi)(shi)驗

3.空間分析(xi)：多(duo)重免疫(yi)組(zu)化(hua)（mIHC），成纖維細胞與(yu)免疫(yi)細胞的空間共定位

4.臨床(chuang)實(shi)驗驗證：TCGA生存分析，評(ping)估(gu)亞群(qun)豐度與患者總生存期(qi)（OS）的關系

三、研究思路

四、研究結果

結果1.構建在不同組織和病理狀態下的成纖維細胞單細胞RNA測序圖譜

成纖維(wei)細胞(bao)在組織穩態、炎(yan)癥(zheng)、癌癥(zheng)等(deng)過程中至關重要，但(dan)其(qi)異(yi)(yi)質性和可塑性是 CAF 靶向治(zhi)療的主要障礙。不同研究因方法差異(yi)(yi)難以提取成纖維(wei)細胞(bao)異(yi)(yi)質性細節，統一健康與病理組織中的成纖維(wei)細胞(bao)身份對揭(jie)示(shi)治(zhi)療意義重大。

該研究整(zheng)合(he) 517 例人類樣本單(dan)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)數(shu)據，構(gou)建跨組(zu)(zu)織(zhi)圖譜并鑒定 20 個(ge)轉(zhuan)錄異質(zhi)成纖維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)簇，分(fen)為組(zu)(zu)織(zhi)特異性（6 個(ge)簇，僅在 1-2 種組(zu)(zu)織(zhi)中表達器官功能相(xiang)關(guan)分(fen)子）、共享(xiang)型（部分(fen)組(zu)(zu)織(zhi)豐度高）和通用型（近(jin)半數(shu)簇分(fen)布超 8 種組(zu)(zu)織(zhi)，高表達共享(xiang)基因(yin)）。其中 LRRC15 + 肌(ji)(ji)成纖維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)與(yu)周細(xi)(xi)(xi)胞(bao)起源相(xiang)關(guan)且(qie)富集腫瘤(liu)核心，MMP1 + 肌(ji)(ji)成纖維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)分(fen)布炎癥及腫瘤(liu)邊緣并高表達缺氧基因(yin)，PI16 + 祖細(xi)(xi)(xi)胞(bao)定位于癌(ai)旁血管周圍，其標志基因(yin)表達模式(shi)跨組(zu)(zu)織(zhi)保守且(qie)與(yu)臨(lin)床預后相(xiang)關(guan)。

結果2 慢性炎癥與癌癥狀態下成纖維細胞的重塑

此前研究(jiu)多聚焦(jiao)單一組織(zhi)或(huo)癌(ai)癥(zheng)，缺乏炎癥(zheng) - 癌(ai)癥(zheng)連續譜的比(bi)較，解(jie)析(xi)炎癥(zheng)和癌(ai)癥(zheng)中成纖維(wei)細胞的動態(tai)變化，闡明其在疾病進(jin)展中的不同作用，為(wei)理解(jie)腫瘤微環境(jing)和開發治(zhi)療策略提供依據。

進(jin)(jin)一步研究發現，在(zai)慢性炎(yan)癥(zheng)(zheng)和(he)癌癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)(zhuang)態(tai)下(xia)，成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)的組(zu)成(cheng)發生(sheng)了(le)顯(xian)著(zhu)重塑。許多(duo)組(zu)織特異性成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)在(zai)健康組(zu)織中含(han)量(liang)豐(feng)富，但(dan)在(zai)慢性炎(yan)癥(zheng)(zheng)時會(hui)發生(sheng)擴(kuo)張，暗示其參(can)與疾病(bing)(bing)進(jin)(jin)展；組(zu)織共享成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)在(zai)不同組(zu)織的病(bing)(bing)理(li)狀(zhuang)(zhuang)態(tai)下(xia)富集(ji)情況各異；而通用成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)，尤其是肌(ji)成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)和(he)肌(ji)成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)(bao)樣(yang)細胞(bao)(bao)，在(zai)惡性狀(zhuang)(zhuang)態(tai)下(xia)高度(du)富集(ji)，凸顯(xian)了(le)癌癥(zheng)(zheng)與慢性傷(shang)口愈合過程(cheng)中組(zu)織重塑和(he)炎(yan)癥(zheng)(zheng)的相似(si)性。

同時(shi)，炎(yan)癥(zheng)狀(zhuang)態下的(de)成(cheng)纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)呈現出介(jie)于(yu)健康(kang)和癌(ai)癥(zheng)之間(jian)的(de)中間(jian)激(ji)活狀(zhuang)態，且其基因(yin)表達譜也發生了明顯變(bian)(bian)化，提示炎(yan)癥(zheng)可能促使成(cheng)纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)向(xiang)癌(ai)前(qian)狀(zhuang)態轉(zhuan)變(bian)(bian)。炎(yan)癥(zheng)時(shi)免(mian)(mian)疫調(diao)節成(cheng)纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)擴(kuo)張，癌(ai)癥(zheng)中組(zu)織重(zhong)(zhong)塑肌成(cheng)纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)富(fu)集。炎(yan)癥(zheng)成(cheng)纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)激(ji)活介(jie)于(yu)健康(kang)與腫(zhong)瘤間(jian)，基因(yin)表達從促炎(yan)轉(zhuan)向(xiang) WNT/TGF-β 信號(hao)，伴隨糖酵(jiao)解(jie)增強(qiang)等代(dai)謝(xie)重(zhong)(zhong)編(bian)程，推動免(mian)(mian)疫抑制微(wei)環境形成(cheng)。

結果3 肌成纖維細胞的異質性與起源

前期(qi)已明確腫瘤中(zhong)肌成(cheng)(cheng)纖維(wei)細胞（如 LRRC15?、MMP1?）顯著富集，且其功能從促炎轉向(xiang)免疫抑制。以此為研究起點，聚焦這些與病理(li)腫瘤直(zhi)接(jie)相關(guan)(guan)的亞型(xing)，而非泛化(hua)成(cheng)(cheng)纖維(wei)細胞，確保研究對(dui)象的病理(li)相關(guan)(guan)性和臨床(chuang)價值(zhi)（如排除健康組織(zhi)中(zhong)的無關(guan)(guan)亞型(xing)）作為腫瘤基質的主要成(cheng)(cheng)分，肌成(cheng)(cheng)纖維(wei)細胞的異質性備受(shou)關(guan)(guan)注。

研究團隊鑒定出四(si)個不同肌(ji)成纖(xian)維細胞(bao)(bao)(bao)簇，它們雖然都高表(biao)(biao)達(da)肌(ji)成纖(xian)維細胞(bao)(bao)(bao)標記基(ji)因，但在(zai)(zai)基(ji)因表(biao)(biao)達(da)和(he)富集途(tu)徑上存在(zai)(zai)差(cha)異(yi)。其(qi)(qi)(qi)中(zhong)，LRRC15 + 肌(ji)成纖(xian)維細胞(bao)(bao)(bao)是主要亞群，表(biao)(biao)現出終末分化特(te)征，可由(you)成纖(xian)維細胞(bao)(bao)(bao)祖細胞(bao)(bao)(bao)和(he)周細胞(bao)(bao)(bao)分化而(er)來，與患者預后(hou)不良密切相關。其(qi)(qi)(qi)他三(san)個亞群則為不同的(de)中(zhong)間過渡狀態，起源于不同的(de)前體細胞(bao)(bao)(bao)類(lei)型，且其(qi)(qi)(qi)豐(feng)度在(zai)(zai)不同癌癥類(lei)型中(zhong)差(cha)異(yi)顯著，表(biao)(biao)明其(qi)(qi)(qi)表(biao)(biao)型受器官(guan)特(te)異(yi)性信號(hao)環境的(de)深刻影響。

結果4 成纖維細胞祖細胞的特性與功能

前(qian)期明確了肌(ji)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)多(duo)(duo)種(zhong)亞型及(ji)其功(gong)(gong)能(neng)后(hou)，發現(xian)如(ru)前(qian)所述，兩種(zhong)普遍的(de)(de)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)前(qian)體細(xi)(xi)胞(bao)，c05-PI16和c03-COL15A1成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)，能(neng)夠在(zai)(zai)多(duo)(duo)種(zhong)組織類型中分(fen)(fen)化(hua)(hua)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)肌(ji)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)，但(dan)它(ta)們之間的(de)(de)基因(yin)表(biao)達(da)譜存在(zai)(zai)顯(xian)著差異，這暗示(shi)了它(ta)們具有不同的(de)(de)功(gong)(gong)能(neng)。因(yin)此(ci)聚焦成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)祖細(xi)(xi)胞(bao)（PI16?/COL15A1?） ，探究其在(zai)(zai)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)譜系(xi)中的(de)(de)角色，明確成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)祖細(xi)(xi)胞(bao)可分(fen)(fen)化(hua)(hua)為肌(ji)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)，填補(bu)了成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)從(cong)祖細(xi)(xi)胞(bao)狀態到(dao)功(gong)(gong)能(neng)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)熟細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)分(fen)(fen)化(hua)(hua)過程(cheng)空白(bai)，完(wan)善(shan)了成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)從(cong)起(qi)源、分(fen)(fen)化(hua)(hua)到(dao)發揮功(gong)(gong)能(neng)的(de)(de)完(wan)整認知鏈條。

研究發現，通用成纖維細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)祖細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao) PI16 + 和 COL15A1 + 具有分化為肌(ji)成纖維細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的能(neng)(neng)力，但它們在(zai)基因表達(da)譜上存在(zai)顯著差異，暗(an)示功能(neng)(neng)不同。PI16 + 成纖維細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)祖細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)在(zai)多種組織(zhi)的癌旁非癌組織(zhi)中含量(liang)豐富，可能(neng)(neng)受腫瘤遠端(duan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因子級聯或(huo)炎(yan)癥信號的影響(xiang)，與(yu) T 細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和抗腫瘤細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因子的表達(da)相關，對腫瘤免疫微環境產生重要影響(xiang)。

結果5 不同癌癥類型中 PI16 + 和 LRRC15 + 成纖維細胞參與的空間多細胞模塊

不同癌癥(zheng)類型中(zhong)，細(xi)(xi)胞(bao)(bao)標(biao)記基因表(biao)達存在相關性，特(te)定細(xi)(xi)胞(bao)(bao)標(biao)記在樣本(ben)中(zhong)有獨特(te)表(biao)達模(mo)(mo)(mo)式，且癌癥(zheng)微(wei)環境(jing)中(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)空間分(fen)布(bu)存在差(cha)(cha)異，成纖維細(xi)(xi)胞(bao)(bao)簇與其(qi)他細(xi)(xi)胞(bao)(bao)在空間上形成特(te)定關聯,鑒定 9 個成纖維細(xi)(xi)胞(bao)(bao) - 免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)(bao)互(hu)作模(mo)(mo)(mo)塊，跨癌種(zhong)呈現空間異質(zhi)性：CM1 等為抗腫(zhong)瘤(liu)模(mo)(mo)(mo)塊（癌旁(pang)，PI16?與 CD8?T 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)互(hu)作，關聯好預后）；CM6/7 等為免(mian)疫抑制(zhi)模(mo)(mo)(mo)塊（腫(zhong)瘤(liu)內LRRC15?/MMP1?與 Tregs / 巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)互(hu)作，促免(mian)疫逃逸、差(cha)(cha)預后)，揭示了癌癥(zheng)微(wei)環境(jing)中(zhong)多細(xi)(xi)胞(bao)(bao)模(mo)(mo)(mo)塊的空間特(te)征及細(xi)(xi)胞(bao)(bao)間相互(hu)作用(yong)機制(zhi)，為深入(ru)理(li)解癌癥(zheng)微(wei)環境(jing)組成與細(xi)(xi)胞(bao)(bao)互(hu)作提供了重要依據。

通(tong)過細胞(bao)(bao)(bao)共現分(fen)析，研究(jiu)團(tuan)隊揭示了成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)(bao)與免(mian)疫(yi)細胞(bao)(bao)(bao)在腫瘤微環境中的(de)復雜相(xiang)互(hu)作用。PI16 + 和(he) LRRC15 + 成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)(bao)分(fen)別參與不同的(de)多細胞(bao)(bao)(bao)模(mo)塊，與特定的(de)免(mian)疫(yi)細胞(bao)(bao)(bao)共定位，形(xing)成(cheng)具有不同功能特征的(de)微環境。PI16 + 成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)(bao)與免(mian)疫(yi)細胞(bao)(bao)(bao)的(de)相(xiang)互(hu)作用有助于招募(mu)免(mian)疫(yi)細胞(bao)(bao)(bao)和(he)促進(jin)血管重塑，增強(qiang)抗(kang)腫瘤免(mian)疫(yi)反應；而 LRRC15 + 成(cheng)纖維細胞(bao)(bao)(bao)與 SPP1 + 巨噬細胞(bao)(bao)(bao)的(de)相(xiang)互(hu)作用則形(xing)成(cheng)免(mian)疫(yi)排除性微環境，促進(jin)腫瘤進(jin)展(zhan)。

結果6 MMP1 + 成纖維細胞對免疫抑制微環境和免疫治療耐藥性的影響

該(gai)研究借助多維(wei)度(du)實驗(yan)及分析，發現(xian)成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)與(yu)(yu)(yu)免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)在空(kong)間存在多種共定(ding)位模式(shi)并形成(cheng)不(bu)同功能多細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)模塊（CMs），如 CM1 中(zhong) c05 - PI16 成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)與(yu)(yu)(yu)特定(ding)免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)共定(ding)位關(guan)聯抗(kang)腫(zhong)瘤免(mian)疫(yi)，CM6 中(zhong) c04 - LRRC15 肌成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)與(yu)(yu)(yu) SPP1?巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)共定(ding)位構建免(mian)疫(yi)排斥微(wei)環境，CM7 中(zhong) c19 - MMP1 成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)與(yu)(yu)(yu)免(mian)疫(yi)抑制(zhi)性細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)共定(ding)位促進(jin)免(mian)疫(yi)抑制(zhi)；這些模塊組成(cheng)與(yu)(yu)(yu)患(huan)者(zhe)預后緊密相關(guan)，CM6、CM7 對(dui)應較差預后，CM1、CM2、CM4 對(dui)應較好預后，明晰了(le)成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)借由(you)與(yu)(yu)(yu)免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)互作調控(kong)腫(zhong)瘤微(wei)環境的機制(zhi) 。

細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)共(gong)現分(fen)(fen)析(xi)還發現，c19-MMP1 + 成纖(xian)維細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)是 CM7 的(de)核心組成部分(fen)(fen)，與多(duo)種免(mian)(mian)疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)類型相(xiang)(xiang)關(guan)，包括 FOXP3 + 調節性 T 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、LAMP3 + 樹(shu)突狀細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)等，這(zhe)些細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)與免(mian)(mian)疫(yi)抑制(zhi)和(he)腫(zhong)瘤促進相(xiang)(xiang)關(guan)，表明(ming)(ming) CM7 具有免(mian)(mian)疫(yi)抑制(zhi)和(he)腫(zhong)瘤促進的(de)特征。通過體(ti)外(wai)實驗和(he)數據分(fen)(fen)析(xi)，研究人員證實了 c19-MMP1 + 成纖(xian)維細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)通過趨化因子 - 受(shou)體(ti)相(xiang)(xiang)互作(zuo)(zuo)用(yong)促進白細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)遷移，參與免(mian)(mian)疫(yi)耐受(shou)環境的(de)形成，并(bing)通過基質金屬蛋(dan)白酶和(he)組織重塑相(xiang)(xiang)關(guan)的(de)相(xiang)(xiang)互作(zuo)(zuo)用(yong)限制(zhi)淋巴細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)浸潤。此(ci)外(wai)，對(dui)接受(shou)免(mian)(mian)疫(yi)治療患(huan)者的(de)批量 RNA-seq 數據分(fen)(fen)析(xi)顯示，MMP1 + 和(he) LRRC15 + 成纖(xian)維細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)標(biao)記在無應答者中顯著(zhu)富集，這(zhe)表明(ming)(ming)它們在免(mian)(mian)疫(yi)逃避(bi)中具有潛在作(zuo)(zuo)用(yong)，可(ke)能(neng)成為(wei)癌癥聯合(he)治療的(de)潛在靶點。

五、研究結論

本研(yan)究通過(guo)(guo)構建跨組(zu)織和疾病狀態的(de)(de)人類成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)圖(tu)譜(pu)，全面揭示了(le)(le)(le)成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)轉錄異(yi)質性，鑒定(ding)出多(duo)種(zhong)成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)亞(ya)型(xing)(xing)，并深入闡述了(le)(le)(le)它們的(de)(de)分子(zi)和功能表型(xing)(xing)、譜(pu)系(xi)關(guan)系(xi)及空間(jian)分布特征(zheng)。研(yan)究成(cheng)(cheng)果加深了(le)(le)(le)我們對(dui)疾病相關(guan)成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)理解，為(wei)開(kai)發針對(dui)特定(ding)成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)亞(ya)群的(de)(de)癌癥治(zhi)療策(ce)略提供了(le)(le)(le)重要依據。例如，通過(guo)(guo)調(diao)節成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)與免疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)相互作用(yong)，可能打破腫瘤(liu)的(de)(de)免疫(yi)逃(tao)逸機制(zhi)，增強免疫(yi)治(zhi)療的(de)(de)效果；針對(dui)與免疫(yi)治(zhi)療抵抗相關(guan)的(de)(de)成(cheng)(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)亞(ya)型(xing)(xing)，開(kai)發特異(yi)性的(de)(de)抑制(zhi)劑(ji)或調(diao)節劑(ji)，有望改善患者對(dui)免疫(yi)治(zhi)療的(de)(de)反應 。