2025-07-15
文章(zhang)題目：Integrated proteogenomic characterization of localized prostate cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies
中文標(biao)題：整合蛋白質組和(he)基因組學分析揭示前列(lie)腺(xian)癌分子亞型及特異性治療策略
發表期刊：Nature Communications
影響因子：15.7
發表時間：2025年
研究對象(xiang)：145例中國局灶性(xing)前(qian)列腺癌患(huan)者腫瘤(liu)組織及配對(dui)非腫瘤(liu)組織
涉及(ji)組學：基因組(zu)（WES）、轉(zhuan)錄組(zu)（bulk RNA-Seq）、蛋白質組(zu)（DIA-MS）、磷(lin)酸化(hua)蛋白組(zu)、代(dai)謝組(zu)、單細胞轉(zhuan)錄組(zu)（scRNA-seq）
研究背景(jing)
前列腺癌(ai)(ai)（PCa）是全球(qiu)發(fa)病率(lv)第二高的男性(xing)癌(ai)(ai)癥，局(ju)灶性(xing)PCa常被(bei)歸類為低(di)或中風險(xian)，但部分患(huan)者仍(reng)會發(fa)生(sheng)復發(fa)，提(ti)示(shi)現有風險(xian)分層體(ti)系存在盲(mang)點。此(ci)前的研(yan)究(jiu)多(duo)聚(ju)焦于歐美人(ren)群，且多(duo)停留在基因組(zu)或轉(zhuan)錄組(zu)層面。本研(yan)究(jiu)針對中國PCa人(ren)群，整合蛋白質組(zu)、基因組(zu)、轉(zhuan)錄組(zu)、代謝組(zu)和單細胞等多(duo)組(zu)學數據(ju)，構(gou)建系統性(xing)亞型分層策(ce)略(lve)，并識(shi)別出代謝相關分型及潛在治(zhi)療靶(ba)點NANS，為個體(ti)化治(zhi)療提(ti)供依據(ju)。
研究路線
技術路線圖
步(bu)驟1
多組學數據采集與構建前列(lie)腺癌圖譜
研究(jiu)團隊(dui)收集145例PCa腫瘤與(yu)配(pei)對非腫瘤組(zu)織，開展WES、RNA-Seq、DIA-MS蛋白(bai)質(zhi)組(zu)、磷酸化蛋白(bai)組(zu)及代謝(xie)組(zu)檢測(ce)，并建(jian)立(li)高質(zhi)量的多組(zu)學(xue)數據(ju)平(ping)臺，輔以兩(liang)個(ge)獨立(li)隊(dui)列進行(xing)驗證。
步(bu)驟2
蛋白質(zhi)組聚類構建分子亞型
基于蛋白(bai)組數據，通過非負矩陣分解（NMF）方法，將PCa患(huan)者劃分為免疫型(xing)、花(hua)生四烯酸(suan)代(dai)(dai)謝型(xing)和唾液酸(suan)代(dai)(dai)謝型(xing)三種亞(ya)型(xing)，揭示其與臨床特(te)征及(ji)生化(hua).....00000復發的相(xiang)關性。
步驟3
多組學融(rong)合解析(xi)亞型分子特征
整合基因突變、SCNA、轉錄與(yu)磷(lin)酸化信號(hao)通路、代謝(xie)組數據(ju)等，全面描繪各亞(ya)型(xing)(xing)分子機制，鎖定唾液酸代謝(xie)亞(ya)型(xing)(xing)（亞(ya)型(xing)(xing)2）為高(gao)危(wei)亞(ya)型(xing)(xing)，顯著富集AR信號(hao)。
步(bu)驟(zou)4
標志物NANS識別(bie)與機制(zhi)驗證(zheng)
通過差異蛋(dan)白分析與代謝(xie)富集定位唾(tuo)液(ye)酸(suan)合(he)成關(guan)鍵(jian)酶NANS，在蛋(dan)白、轉錄和IHC水平驗證其(qi)與預后關(guan)聯，并結合(he)scRNA-seq、小鼠模型等功(gong)能實驗探討其(qi)免疫調(diao)控機制。
分(fen)析(xi)內容
1. 蛋白質(zhi)組聚(ju)類建立(li)三種功(gong)能型亞型
基(ji)于DIA-MS蛋(dan)白組數據，研究將前列腺癌(ai)分(fen)為(wei)三種(zhong)功(gong)能(neng)相關亞(ya)型(xing)(xing)：免疫(yi)型(xing)(xing)、花生四烯酸代謝(xie)型(xing)(xing)和唾(tuo)液(ye)酸代謝(xie)型(xing)(xing)。其中(zhong)唾(tuo)液(ye)酸代謝(xie)亞(ya)型(xing)(xing)（亞(ya)型(xing)(xing)2）患者PSA水平升(sheng)高、GS評分(fen)較高、生化(hua)復(fu)發率最高，表現(xian)出最差的(de)臨床預(yu)后(hou)。該亞(ya)型(xing)(xing)在兩個獨立蛋(dan)白組和IHC驗(yan)證(zheng)隊列中(zhong)均可(ke)重復(fu)識別，并(bing)且與AR通路(lu)高度激活緊密相關，為(wei)PCa臨床風險再(zai)分(fen)層提供(gong)新思路(lu)。
前列腺癌蛋白質組學亞型及其(qi)分(fen)子特征
2. 多組學整合(he)揭示亞(ya)型2的遺傳與(yu)信號特(te)征
亞型(xing)2展(zhan)現(xian)出更高的TMB、SCNA負荷(he)及基因突(tu)變率，顯著富(fu)集FOXA1突(tu)變、AR調控基因（GATA2、NKX3.1等）擴(kuo)增(zeng)和RB1缺失。轉錄和磷酸(suan)化數據提示AR通路及其上游激酶CAMKK2持續活(huo)躍。這些信號通路的活(huo)化機制與AR介導的去分化、增(zeng)殖及免疫逃逸高度一(yi)致(zhi)，凸顯其治療難度與進展(zhan)風險。
前列(lie)腺(xian)癌三個亞型(xing)的多組學特征譜
3. 唾液酸代謝顯著富集并鎖定關鍵調控(kong)因子NANS
在(zai)代(dai)謝(xie)通路富集分析中(zhong)，亞型2特(te)異性(xing)激活氨基糖及(ji)唾(tuo)液(ye)酸代(dai)謝(xie)通路。NANS作為唾(tuo)液(ye)酸合成關鍵酶，其在(zai)轉錄組、蛋白(bai)組及(ji)代(dai)謝(xie)組中(zhong)均(jun)顯著升高(gao)，并與N-乙酰(xian)神經氨酸的(de)積累(lei)密切相關。NANS的(de)高(gao)表(biao)達在(zai)兩(liang)個獨立IHC隊列中(zhong)均(jun)與更短BCR時間顯著相關，是目前少見的(de)可通過多組學驗證的(de)代(dai)謝(xie)標志(zhi)物(wu)。
亞組2腫瘤中(zhong)較高(gao)的唾液酸代謝和NANS表達與不良預后(hou)相關
4. NANS通過唾液酸化調控免(mian)疫抑制微環(huan)境
功能實驗(yan)及scRNA-seq顯示(shi)，NANS促進腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)表(biao)面唾(tuo)液(ye)酸化(hua)，通過與巨噬細(xi)(xi)胞(bao)Siglec受體結合招募M2型免疫(yi)抑制細(xi)(xi)胞(bao)，抑制CD8+T細(xi)(xi)胞(bao)活(huo)性。NANS敲除顯著(zhu)降(jiang)低(di)唾(tuo)液(ye)酸水平，恢復腫瘤免疫(yi)浸潤并增強免疫(yi)應(ying)答。該機制揭示(shi)了腫瘤代謝(xie)-免疫(yi)之間的(de)(de)直接(jie)關(guan)聯(lian)，為前列腺癌(ai)的(de)(de)免疫(yi)治(zhi)療提供新靶點。
前列腺(xian)癌（PCa）免疫抑制微環境
抑制NANS可逆轉免疫(yi)抑制微環境
研究總結
本(ben)研究通過整合WES、RNA-Seq、蛋白(bai)(bai)組、磷(lin)酸(suan)化組、代謝組和(he)單細胞等(deng)多組學(xue)數據，首次(ci)建立基(ji)于蛋白(bai)(bai)質表(biao)達的(de)PCa三(san)亞(ya)型分型系(xi)統。識(shi)別了高(gao)風(feng)險亞(ya)型“唾液酸(suan)代謝型”與AR通路激(ji)活及免疫抑(yi)制密切(qie)相關，系(xi)統鎖定唾液酸(suan)合成關鍵酶NANS，并驗證其(qi)在(zai)腫(zhong)瘤免疫逃逸和(he)預(yu)后預(yu)測中(zhong)的(de)關鍵作用。NANS靶向干預(yu)可逆轉(zhuan)冷腫(zhong)瘤免疫環(huan)境(jing)，延緩腫(zhong)瘤進(jin)展，凸顯多組學(xue)協同在(zai)腫(zhong)瘤機制解(jie)析(xi)與精準治(zhi)療探索中(zhong)的(de)核心價(jia)值。
