2025-07-15
Highlights
聚(ju)焦編碼基(ji)因或調控基(ji)因——直接(jie)關聯基(ji)因表(biao)達（而(er)非 SNP），更貼(tie)近生物學機制。
更易與下游實驗結合——候(hou)選基因可直接(jie)用于(yu)CRISPR 編(bian)輯、RNAi 或過表(biao)達實驗(yan)(yan)，驗(yan)(yan)證(zheng)其對表(biao)型的(de)影響。
高通量數據處理——派森(sen)諾擅長(chang)挖掘調控(kong)基因，通過多組學整合結合TWAS + GWAS+表觀組，推動精(jing)準醫學和(he)分子育種！
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簡(jian)介
全(quan)轉錄組關聯(lian)研究（TWAS）旨在通過預測(ce)基(ji)因表(biao)達(da)水平來研究其(qi)與復雜性狀或疾病的(de)(de)關聯(lian)。TWAS 彌(mi)補了傳統 GWAS（全(quan)基(ji)因組關聯(lian)研究）的(de)(de)不足，后(hou)者主要檢(jian)測(ce) DNA 變異（如 SNPs）與表(biao)型的(de)(de)關聯(lian)，但難以解釋(shi)非編碼(ma)變異的(de)(de)生物學(xue)機制。TWAS 則通過表(biao)達(da)數量(liang)性狀位點（eQTL）數據，推斷(duan)基(ji)因表(biao)達(da)對表(biao)型的(de)(de)影響，從而揭示潛(qian)在的(de)(de)基(ji)因或調控(kong)通路。
全轉(zhuan)錄(lu)組(zu)關聯(lian)研究(jiu)（TWAS）和全基因(yin)組(zu)關聯(lian)研究(jiu)（GWAS）都是研究(jiu)基因(yin)與表(biao)型(xing)關聯(lian)的重要方(fang)法，但TWAS在功能機制解(jie)析、統計效力、生物學解(jie)釋性等方(fang)面具(ju)有獨特優勢。以下是詳細對比：
2、TWAS應用
2.1、TWAS 在植物(wu)研究(jiu)中的應用
（1）作(zuo)物農藝性狀解析
水稻：TWAS 鑒定(ding)到 OsSPL13 基(ji)因與粒型調控相關，可能影響產量（Nature Genetics, 2018）。
玉米：發現 ZmVPP1 基因與(yu)抗旱性(xing)相關，可用于(yu)分(fen)子育種（Plant Cell, 2020）。
（2）抗逆性研究（干旱、鹽堿、病害）
小麥中通過 TWAS 發現(xian) TaNAC69 基因在干(gan)旱(han)脅(xie)迫下的(de)表達與存(cun)活率顯著相關（PBJ, 2021）。
番茄(qie)中 SlWRKY 家族基因被預測(ce)與抗病(bing)性(xing)相關(guan)，后續(xu)實驗驗證其功(gong)能。
（3）代謝物合成調控
如(ru)茶葉中的(de)兒茶素、棉花中的(de)纖維發育相關基因。
2.2、TWAS 在動(dong)物研究中(zhong)的(de)應用(yong)
（1）經濟性狀（產肉、產奶、蛋品(pin)質）
豬：TWAS 預測 IGF2 基因表達與(yu)肌肉生長(chang)相關，與(yu)已知因果突變一致（Genetics, 2019）。
奶(nai)牛：發(fa)現 DGAT1 基(ji)因表(biao)達與乳脂含量(liang)顯著關聯（BMC Genomics, 2020）。
（2）抗病育種
雞：鑒定到 MHC 區域基因表(biao)達(da)與禽流感抗性相關（Poultry Science, 2021）。
魚類：羅非魚中 TNF-α 相關基因與細菌感染抗性關聯(lian)。
（3）環境適應性
如綿羊毛囊(nang)發育相關基因(yin)（適(shi)應寒冷氣(qi)候）、蜜蜂社會行為相關基因(yin)。
經(jing)典案例
期(qi)刊：Nature Genetics
影響因子：29.0/Q1
發表(biao)單位(wei)：中國農業大學、丹(dan)麥奧胡斯大學、美國加州大學
分析內容：molQTL分析(xi)、GWAS分析(xi)、fastENLOC共定位、基于匯總數據(ju)的孟德爾隨(sui)機化(SMR)、單組(zu)織轉錄組(zu)關聯分析(xi)(sTWAS)及多(duo)組(zu)織TWAS等。
方法(fa)：基(ji)于公(gong)共(gong)數(shu)(shu)據(ju)(ju)下載(zai)轉(zhuan)錄組(zu)(zu)8633個(ge)樣本(ben)(ben)、單細(xi)胞30個(ge)樣本(ben)(ben)、基(ji)因(yin)組(zu)(zu)重測(ce)序2869個(ge)樣本(ben)(ben)。該研究對(dui)RNA-seq樣本(ben)(ben)進(jin)行質(zhi)控，保留7015個(ge)高(gao)(gao)質(zhi)量(liang)樣本(ben)(ben)（覆蓋28種組(zu)(zu)織）；127598個(ge)細(xi)胞（6種組(zu)(zu)織）的scRNA-seq分(fen)析注釋得到43種細(xi)胞類型(xing)。從RNA-seq數(shu)(shu)據(ju)(ju)調用SNP，結合重測(ce)序數(shu)(shu)據(ju)(ju)進(jin)行全基(ji)因(yin)組(zu)(zu)填補(bu)獲得約150萬(wan)高(gao)(gao)質(zhi)量(liang)SNP。經樣本(ben)(ben)去(qu)重后，保留28個(ge)組(zu)(zu)織（每(mei)組(zu)(zu)織≥40個(ge)體）用于分(fen)子表型(xing)molQTL定位和(he)39個(ge)復(fu)雜性(xing)狀GWAS分(fen)析。
【圖】文章思路
結果：
本研究整(zheng)合了來(lai)自 7015 個(ge)(ge)樣本的(de)(de)批量 RNA 測(ce)序（RNA-seq）數據(ju)、來(lai)自 127598 個(ge)(ge)細胞的(de)(de)單細胞 RNA 測(ce)序數據(ju)以及 2869 個(ge)(ge)全基因(yin)(yin)組序列，以呈現涵(han)蓋 28 種(zhong)雞(ji)組織的(de)(de)調(diao)控(kong)變異(yi)初步(bu)圖譜(pu)。該圖譜(pu)揭示(shi)了對(dui)初級表(biao)(biao)達(da)（蛋白(bai)質編碼基因(yin)(yin)、長鏈(lian)非編碼 RNA 和外顯子）和轉錄后(hou)修飾（可變剪接和 3'非翻譯區可變多(duo)聚(ju)腺苷酸化(hua)）的(de)(de)數百萬種(zhong)調(diao)控(kong)效(xiao)應。研究強調(diao)了這(zhe)(zhe)些調(diao)控(kong)變異(yi)背后(hou)的(de)(de)獨特分(fen)子機制(zhi)、其依賴于環境的(de)(de)行為以及它(ta)們在解釋 39 種(zhong)雞(ji)復(fu)雜性(xing)狀的(de)(de)全基因(yin)(yin)組關聯中(zhong)的(de)(de)作(zuo)用。最后(hou)，對(dui)雞(ji)和哺乳動物(wu)之(zhi)間基因(yin)(yin)調(diao)控(kong)的(de)(de)比較(jiao)分(fen)析表(biao)(biao)明(ming)，這(zhe)(zhe)一(yi)資源如何(he)有助于復(fu)雜性(xing)狀的(de)(de)跨(kua)物(wu)種(zhong)基因(yin)(yin)定位。
[圖]五種分子性(xing)狀位(wei)點(molQT)調控機制的低重疊(die)性(xing)特(te)征研究
[圖] molQTL與(yu)GWAS整(zheng)合分(fen)析(xi)
結(jie)論：
1.構建首(shou)個雞(ji)多(duo)組織調控圖譜，揭示92.9%蛋白(bai)編碼基因受QTL調控，且可變剪(jian)接遺傳力最高。
2.不同(tong) QTL 類(lei)型(xing)調控機制獨(du)立(li)，受三維(wei)基因組結構（TAD/CTCF）約束。
3.組(zu)織(zhi)/背景(jing)（性別、細胞(bao)類型）顯著影響 QTL 效應(ying)，如血液(ye) eQTL模式獨特。
4.整合 GWAS 定(ding)位(wei)候選基因（如KPNA3 影響體重），并發現(xian)跨物種生(sheng)長性狀保(bao)守(shou)調控模塊。
5.填補禽(qin)類(lei)功能基因組(zu)空白，為農業育種提供(gong)多組(zu)學靶點篩選框架。
參考文獻：
Guan D, Bai Z, Zhu X, et al. Genetic regulation of gene expression across multiple tissues in chickens. Nat Genet. 2025 May;57(5):1298-1308. doi: 10.1038/s41588-025-02155-9.
