2017-02-27
十四世(shi)紀(ji)四五十年代，對于(yu)歐(ou)(ou)洲來(lai)說，是(shi)一(yi)(yi)個(ge)極為(wei)悲慘(can)的(de)時(shi)刻。從1347至(zhi)1353年，席卷整個(ge)歐(ou)(ou)羅巴的(de)被稱之(zhi)為(wei)“黑(hei)死(si)病(bing)”的(de)鼠(shu)疫(yi)大瘟(wen)疫(yi)，奪走(zou)了2500萬歐(ou)(ou)洲人的(de)性(xing)命，占當時(shi)歐(ou)(ou)洲總人口的(de)1/3！這場瘟(wen)疫(yi)在(zai)很多文(wen)獻中被記(ji)作“黑(hei)死(si)病(bing)”。在(zai)歷史(shi)中對黑(hei)死(si)病(bing)特(te)征記(ji)錄(lu)，有(you)一(yi)(yi)些(xie)是(shi)關于(yu)淋(lin)巴腺腫的(de)描(miao)述，與19世(shi)紀(ji)發生(sheng)于(yu)亞洲的(de)淋(lin)巴腺鼠(shu)疫(yi)相似(si)，這就使得一(yi)(yi)些(xie)科學家(jia)與歷史(shi)學家(jia)推測自14世(shi)紀(ji)開始的(de)黑(hei)死(si)病(bing)與鼠(shu)疫(yi)相同(tong)，都是(shi)由一(yi)(yi)種(zhong)被稱為(wei)鼠(shu)疫(yi)桿菌的(de)細(xi)菌所造(zao)成的(de)。研究發現鼠(shu)疫(yi)桿菌的(de)致病(bing)機理有(you)一(yi)(yi)部分是(shi)由細(xi)菌III型(xing)分泌系統（T3SS）引起的(de)。
今天小編就帶大(da)家一起(qi)對T3SS展開(kai)大揭秘，探索它的結構與功能。我們主要從T3SS的(de)(de)起源進化、T3SS結構特征、細菌III型分(fen)(fen)泌(mi)系(xi)統的(de)(de)分(fen)(fen)泌(mi)機(ji)制(zhi)以及(ji)輸出機(ji)制(zhi)四(si)個(ge)方面(mian)來闡述。
許多病原體(ti)利用復雜的納米機(ji)器提供的細(xi)菌效(xiao)(xiao)應蛋(dan)(dan)白進入(ru)真核(he)靶細(xi)胞，這些(xie)效(xiao)(xiao)應蛋(dan)(dan)白對(dui)病原體(ti)的益處是可調節多種細(xi)胞功能，其中(zhong)一種蛋(dan)(dan)白輸送機(ji)制就是III型分(fen)泌(mi)系統（T3SS）。T3SS廣泛(fan)存(cun)在(zai)于動植(zhi)物致(zhi)病菌或共生中(zhong)，分(fen)泌(mi)的蛋(dan)(dan)白直接轉運(yun)入(ru)宿主(zhu)細(xi)胞內，從而抑制特(te)定的免疫反應。
(1) T3SS的起源(yuan)進化
III型分(fen)(fen)泌系統裝置由大約20多種不同的(de)蛋(dan)白(bai)組成(cheng)，其中約一(yi)半的(de)蛋(dan)白(bai)在III型分(fen)(fen)泌系統中都是(shi)保(bao)守的(de)。這些(xie)保(bao)守的(de)蛋(dan)白(bai)與細菌鞭毛基體(ti)(ti)部分(fen)(fen)的(de)蛋(dan)白(bai)序列相似，這表明(ming)細菌鞭毛和T3SS可能(neng)具有(you)共同進(jin)(jin)化(hua)(hua)(hua)的(de)歷史。最近(jin)的(de)系統進(jin)(jin)化(hua)(hua)(hua)分(fen)(fen)析也支持T3SS是(shi)鞭毛裝置的(de)進(jin)(jin)化(hua)(hua)(hua)擴展適應這一(yi)概念，主要有(you)2個證據：（1）T3SS的(de)后代存(cun)在于粘球菌中，雖然它(ta)不再有(you)運(yun)動的(de)功能(neng)，但仍(reng)然可分(fen)(fen)泌蛋(dan)白(bai)；（2）隨著分(fen)(fen)泌素的(de)聚集，可能(neng)發生了不止一(yi)次，外膜蛋(dan)白(bai)的(de)家族參與了噬菌體(ti)(ti)的(de)釋放以及蛋(dan)白(bai)的(de)分(fen)(fen)泌。
（2）T3SS的(de)結構特征
各種病原(yuan)菌的T3SS在電子顯(xian)微(wei)鏡下觀察都很(hen)相(xiang)似，其(qi)結(jie)構很(hen)像注射器，稱之為針狀復(fu)合物(wu)。其(qi)結(jie)構的核心(xin)是由(you)一(yi)個多環(huan)型基(ji)(ji)座和一(yi)個針頭(tou)狀突起組成，基(ji)(ji)座中貫(guan)穿(chuan)有圓(yuan)柱形的連接針頭(tou)和基(ji)(ji)座的桿，基(ji)(ji)地座是由(you)外環(huan)和內環(huan)相(xiang)連。
T3SS基底部(bu)把針定位(wei)于細菌的(de)(de)(de)胞漿膜，PrgK，和(he)InvG組(zu)(zu)裝成(cheng)了沙門(men)氏(shi)菌內(nei)膜和(he)外膜的(de)(de)(de)環(huan)形(xing)結(jie)(jie)(jie)構(gou)。沙門(men)氏(shi)菌中(zhong)，IM環(huan)由(you)PrgH，PrgK組(zu)(zu)成(cheng)，它們組(zu)(zu)裝成(cheng)兩個(ge)同心環(huan)。其中(zhong)PrgK形(xing)成(cheng)較(jiao)小的(de)(de)(de)環(huan)，而PrgH形(xing)成(cheng)較(jiao)大的(de)(de)(de)外環(huan)。基底部(bu)的(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)域對于底物的(de)(de)(de)分(fen)泌是(shi)非(fei)常重要(yao)的(de)(de)(de)。在(zai)針的(de)(de)(de)最遠端存(cun)在(zai)一(yi)個(ge)頂(ding)部(bu)復合物，其可(ke)以感受宿主(zhu)細胞信號，從(cong)而引發轉位(wei)子組(zu)(zu)裝以及效(xiao)應蛋白的(de)(de)(de)分(fen)泌。根據(ju)其結(jie)(jie)(jie)構(gou)和(he)特性(xing)，針的(de)(de)(de)頂(ding)部(bu)可(ke)以分(fen)為(wei)兩類，一(yi)類是(shi)沙門(men)氏(shi)菌的(de)(de)(de)SipD，志(zhi)賀氏(shi)菌的(de)(de)(de)IpaD和(he)伯克氏(shi)菌BipD；另一(yi)類是(shi)耶(ye)爾森氏(shi)菌LcrV和(he)綠膿桿菌PcrV。SipD、IpaD、BipD蛋白結(jie)(jie)(jie)構(gou)包含8個(ge)螺旋和(he)5個(ge)折疊(die)。從(cong)而形(xing)成(cheng)了3個(ge)不同的(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)域，N端螺旋發卡，中(zhong)央的(de)(de)(de)卷曲和(he)C端的(de)(de)(de)折疊(die)／螺旋混合體。
（3）細(xi)菌III型分(fen)泌(mi)系統(tong)的分(fen)泌(mi)機制
細菌的(de)(de)III型(xing)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)系(xi)(xi)統是(shi)一步性(xing)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)，是(shi)sec不(bu)依賴型(xing)的(de)(de)。所分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)的(de)(de)效應(ying)蛋(dan)白(bai)不(bu)在胞(bao)漿中間停留，也不(bu)被(bei)切割，直(zhi)接從胞(bao)質輸(shu)送到細胞(bao)表面。III型(xing)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)系(xi)(xi)統可釋放幾種效應(ying)蛋(dan)白(bai)，刺激宿(su)主(zhu)細胞(bao)的(de)(de)信(xin)(xin)號轉導(dao)途徑(jing)，導(dao)致一系(xi)(xi)列的(de)(de)細胞(bao)效應(ying)。III型(xing)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)系(xi)(xi)統分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)蛋(dan)白(bai)的(de)(de)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)信(xin)(xin)號不(bu)依賴于其它(ta)途徑(jing)。例如(ru)mRNA 5’端、分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)蛋(dan)白(bai)的(de)(de)N端、分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)前(qian)分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)蛋(dan)白(bai)與(yu)相應(ying)的(de)(de)伴侶(lv)分(fen)(fen)(fen)(fen)子結合等(deng)情況。其中與(yu)伴侶(lv)分(fen)(fen)(fen)(fen)子結合則(ze)是(shi)確保分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)前(qian)的(de)(de)穩定(ding)性(xing)和(he)有(you)效分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)的(de)(de)主(zhu)要環節。此外，該系(xi)(xi)統通(tong)常在細菌與(yu)宿(su)主(zhu)細胞(bao)接觸(chu)之后(hou)啟動(dong)，并且分(fen)(fen)(fen)(fen)泌(mi)產物能夠注入細胞(bao)，從而影(ying)響宿(su)主(zhu)細胞(bao)的(de)(de)信(xin)(xin)號活動(dong)，以利于細菌的(de)(de)入侵。
（4）細菌(jun)III型分泌系統的輸(shu)出機制
隨著(zhu)科學(xue)的(de)(de)發展，越來越多的(de)(de)證據表明T3SS分泌(mi)系統(tong)的(de)(de)底物(wu)輸(shu)出(chu)機(ji)制與(yu)鞭毛相似(si)但也存在差異(yi)。質子驅(qu)動力(li)PMF(protonmotive force)對于(yu)分泌(mi)機(ji)器是(shi)必須(xu)的(de)(de)，但不是(shi)唯一的(de)(de)。T3SS的(de)(de)底物(wu)輸(shu)出(chu)機(ji)制如(ru)下：首先，ATPase是(shi)重要的(de)(de)分泌(mi)機(ji)器之一，具有水解(jie)ATP的(de)(de)能力(li)；其(qi)次，ATPase通過識別伴(ban)侶(lv)．效(xiao)(xiao)應蛋(dan)(dan)白復合(he)物(wu)并解(jie)離伴(ban)侶(lv)蛋(dan)(dan)白，從而使效(xiao)(xiao)應蛋(dan)(dan)白去折疊，效(xiao)(xiao)應蛋(dan)(dan)白通過孔道；ATP的(de)(de)水解(jie)驅(qu)動了這一過程，隨后PMF進一步推進了蛋(dan)(dan)白的(de)(de)輸(shu)出(chu)。
雖然關于細(xi)菌III型分泌系統的(de)(de)結構已經研究報道的(de)(de)很(hen)多(duo)，但是關于一些蛋白晶體的(de)(de)結構在電子顯微(wei)鏡下仍然無(wu)法觀(guan)察到，這對未來的(de)(de)研究提出了挑戰(zhan)和激(ji)勵。路漫(man)漫(man)其修(xiu)遠兮，未來的(de)(de)研究還等(deng)著各位去探索。
