文(wen)章題(ti)目：Multi-omics analysis of human plasma reveals reprogramming of tryptophan metabolism associated with inflammation in Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

中(zhong)文標題：血漿多(duo)組學分析揭示兒童支原體(ti)肺炎(yan)相關炎(yan)癥引起色氨(an)酸代謝重編(bian)程

發表(biao)期(qi)刊：Journal of Infection

影響因子：11.9

發表時間：2025年

研(yan)究對象：血漿

組學策略：Olink蛋白組，非靶代(dai)謝(xie)組，靶向代(dai)謝(xie)組

研究背景

肺(fei)炎(yan)(yan)(yan)支原體（Mycoplasma pneumoniae, MP）是兒(er)童(tong)呼吸道感染的主要病(bing)原體，支原體肺(fei)炎(yan)(yan)(yan)（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占社區獲(huo)得性肺(fei)炎(yan)(yan)(yan)病(bing)例(li)的10%至40%。自(zi)2023年4月以來，全球(qiu)MP感染顯(xian)著復發，伴隨嚴重MPP和(he)大(da)環內酯類耐藥MPP病(bing)例(li)的增加(jia)，給(gei)醫療系統帶(dai)來巨大(da)壓力。MPP癥狀復雜，可(ke)能導(dao)致壞(huai)死性肺(fei)炎(yan)(yan)(yan)、呼吸衰竭和(he)多臟器功能損害。

宿(su)主反(fan)應在MPP的(de)(de)發(fa)(fa)病機制中發(fa)(fa)揮(hui)關鍵作(zuo)用，免(mian)疫(yi)反(fan)應失調(diao)是疾病進展的(de)(de)核(he)心因素，宿(su)主通(tong)過啟動免(mian)疫(yi)系統和重編程來應對MP等外源刺激。盡(jin)管(guan)代謝(xie)組(zu)學和蛋白(bai)質(zhi)組(zu)學在研究感染性(xing)疾病中發(fa)(fa)揮(hui)了重要作(zuo)用，但現有研究多集中于單組(zu)學對生物標志物的(de)(de)挖掘，限制了對通(tong)路失調(diao)及(ji)其(qi)與免(mian)疫(yi)反(fan)應之間(jian)相互作(zuo)用的(de)(de)認識。整合多組(zu)學方法(fa)可為MPP治(zhi)療提供新的(de)(de)見解(jie)。

研究思路(lu)

1.非靶向代(dai)(dai)謝組(zu)學和(he)Olink蛋白質(zhi)組(zu)學分(fen)析MPP患(huan)者血漿樣本，發現MPP患(huan)者的氨(an)基酸、脂質(zhi)和(he)碳水化合物代(dai)(dai)謝出現失調，其中(zhong)色(se)氨(an)酸代(dai)(dai)謝失調表(biao)現最明顯。

2.靶(ba)向代(dai)謝組學在兩個(ge)隊列(lie)中(zhong)分析驗證了色(se)氨(an)酸代(dai)謝的重編程，表現為(wei)色(se)氨(an)酸水(shui)平降低、犬尿(niao)喹啉代(dai)謝物增加以及吲哚衍生物減少(shao)。

3.相關性分析顯示(shi)失調的代謝物與細胞(bao)因子及臨(lin)床參數之間存在廣泛且顯著的關聯性。

研究內(nei)容

1.非(fei)靶向代謝(xie)組研究MPP隊列代謝(xie)特征(zheng)

在發現隊列中(zhong)(zhong)，PCA和(he)OPLS-DA分析顯(xian)示MPP與(yu)健康對(dui)照之間的(de)非(fei)靶向代(dai)(dai)謝(xie)(xie)存在明顯(xian)分離(li)(li)，表明MPP與(yu)HC之間的(de)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)譜顯(xian)著不同。共識(shi)別(bie)325種(zhong)(zhong)正離(li)(li)子(zi)模式下的(de)差(cha)異代(dai)(dai)謝(xie)(xie)物（DEMs），其中(zhong)(zhong)179種(zhong)(zhong)上調(diao)，146種(zhong)(zhong)下調(diao)；負離(li)(li)子(zi)模式下識(shi)別(bie)276種(zhong)(zhong)DEMs，136種(zhong)(zhong)上調(diao)，140種(zhong)(zhong)下調(diao)。KEGG富集分析顯(xian)示，DEMs主要富集于氨(an)基酸(suan)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)（如色氨(an)酸(suan)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)）、碳(tan)水化合物代(dai)(dai)謝(xie)(xie)和(he)脂質代(dai)(dai)謝(xie)(xie)。驗證隊列差(cha)異代(dai)(dai)謝(xie)(xie)物的(de)分析支持了這一發現。

非靶向(xiang)代(dai)謝(xie)組學分析揭示發現隊列(lie)和驗(yan)證隊列(lie)中MPP與HC之間的代(dai)謝(xie)差異

2.非靶向代(dai)謝組學與Olink蛋白質組學的綜合分(fen)析

Olink蛋(dan)白(bai)質(zhi)組(zu)學在52例(li)(li)MPP病例(li)(li)和(he)(he)79例(li)(li)HC中(zhong)(zhong)檢測到2884種(zhong)(zhong)蛋(dan)白(bai)質(zhi)，其中(zhong)(zhong)2112種(zhong)(zhong)存在顯(xian)著差異(yi)，MPP組(zu)中(zhong)(zhong)1592種(zhong)(zhong)上(shang)調，520種(zhong)(zhong)下調。主成分(fen)分(fen)析（PCA）結果顯(xian)示MPP組(zu)與HC組(zu)之間顯(xian)著分(fen)離。非靶向(xiang)代(dai)謝組(zu)學分(fen)析表(biao)明，四條通路在發(fa)(fa)現和(he)(he)驗證隊(dui)列中(zhong)(zhong)均(jun)受到影(ying)響(xiang)：色氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)代(dai)謝、精氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)生物合成、丙(bing)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)、天冬氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)和(he)(he)谷(gu)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)代(dai)謝、丁酸(suan)(suan)代(dai)謝。色氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)代(dai)謝通路中(zhong)(zhong)，差異(yi)表(biao)達蛋(dan)白(bai)的比例(li)(li)最(zui)高（70.00%），顯(xian)示代(dai)謝酶顯(xian)著改變。色氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)代(dai)謝主要(yao)分(fen)為犬尿喹啉(lin)、血清素和(he)(he)吲哚通路，其中(zhong)(zhong)IDO1在KYN通路中(zhong)(zhong)顯(xian)著上(shang)調，與疾病嚴重程(cheng)度及(ji)炎癥相(xiang)關(guan)指標(biao)（如CXCL10、IFN-γ、IL-6）呈強正(zheng)相(xiang)關(guan)。這表(biao)明色氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)代(dai)謝在MPP中(zhong)(zhong)顯(xian)著改變，可能在免(mian)疫(yi)調節(jie)和(he)(he)炎癥反應中(zhong)(zhong)發(fa)(fa)揮重要(yao)作用。

蛋白質組(zu)學與代(dai)謝組(zu)學的(de)綜合(he)分析表明色氨酸代(dai)謝存在顯著差(cha)異

3.色氨酸代(dai)謝(xie)的靶向(xiang)代(dai)謝(xie)組學分析(xi)

為了進一步探(tan)討色(se)(se)氨(an)酸(suan)代(dai)(dai)謝通(tong)路(lu)中(zhong)代(dai)(dai)謝物(wu)的(de)(de)變化及其(qi)與宿主免疫炎(yan)癥的(de)(de)相(xiang)關(guan)性，采用(yong)靶向代(dai)(dai)謝組(zu)學分析了相(xiang)同血漿樣本中(zhong)的(de)(de)26種(zhong)代(dai)(dai)謝物(wu)。MPP組(zu)與HC相(xiang)比(bi)，色(se)(se)氨(an)酸(suan)水平顯(xian)著(zhu)降低(di)。犬尿(niao)喹啉（KYN）通(tong)路(lu)中(zhong)的(de)(de)KYN、奎尼(ni)酸(suan)（QA）及犬尿(niao)喹啉/色(se)(se)氨(an)酸(suan)比(bi)率（K/T比(bi)率）顯(xian)著(zhu)升高，顯(xian)示該通(tong)路(lu)的(de)(de)全面激(ji)活(huo)。血清素通(tong)路(lu)中(zhong)僅發現5-羥基色(se)(se)氨(an)酸(suan)（5-HTP）減少，而在(zai)吲哚通(tong)路(lu)中(zhong)，多種(zhong)代(dai)(dai)謝物(wu)顯(xian)著(zhu)降低(di)。

發現隊列和驗證隊列中色氨酸代(dai)謝(xie)路(lu)徑的(de)靶向代(dai)謝(xie)組學(xue)分析(xi)

4.色氨酸代謝物與細胞因子(zi)及(ji)臨(lin)床參數的相關性(xing)分(fen)析

為探討血漿(jiang)中(zhong)色氨酸（TRP）代謝物與(yu)(yu)(yu)(yu)疾病嚴(yan)重程度及炎癥(zheng)反(fan)(fan)應(ying)的(de)(de)相關性(xing)(xing)，對52名MPP患者(zhe)和(he)79名健康對照的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)水(shui)平進行(xing)了分析。結果顯示，輕癥(zheng)MPP患者(zhe)的(de)(de)IFN-γ、IL-6等(deng)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)顯著升高(gao)，重癥(zheng)患者(zhe)則更(geng)為明顯。與(yu)(yu)(yu)(yu)HC相比(bi)，TRP水(shui)平與(yu)(yu)(yu)(yu)多(duo)種(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)呈負(fu)相關，而(er)KYN水(shui)平與(yu)(yu)(yu)(yu)多(duo)種(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)呈正(zheng)(zheng)相關。吲哚(duo)衍生物大(da)多(duo)與(yu)(yu)(yu)(yu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)表(biao)現(xian)負(fu)相關。進一(yi)步分析89名MPP患者(zhe)的(de)(de)臨床參數，發現(xian)TRP與(yu)(yu)(yu)(yu)中(zhong)性(xing)(xing)粒細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)百(bai)分比(bi)、C反(fan)(fan)應(ying)蛋白等(deng)呈負(fu)相關，而(er)與(yu)(yu)(yu)(yu)血紅蛋白、淋(lin)巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)百(bai)分比(bi)等(deng)呈正(zheng)(zheng)相關。總體來看，TRP代謝的(de)(de)重編(bian)程與(yu)(yu)(yu)(yu)MPP中(zhong)的(de)(de)炎癥(zheng)反(fan)(fan)應(ying)之(zhi)間(jian)存(cun)在復雜(za)的(de)(de)相互作用。

色氨酸代(dai)謝物與細胞因子和臨床參數(shu)的相關性

5.色氨酸在(zai)重癥MPP與輕癥MPP之間的靶(ba)向代謝組學分析

鑒于TRP代(dai)謝(xie)物(wu)水平與(yu)多種炎癥(zheng)(zheng)(zheng)介質(zhi)的(de)(de)關(guan)聯(lian)，進一步分析(xi)了重(zhong)癥(zheng)(zheng)(zheng)MPP與(yu)輕(qing)癥(zheng)(zheng)(zheng)MPP之(zhi)間的(de)(de)TRP代(dai)謝(xie)物(wu)差異(yi)。結(jie)(jie)果顯(xian)示(shi)(shi)，SMPP患者(zhe)的(de)(de)中性粒細胞百分比（N%）、C反(fan)應蛋(dan)白（CRP）、血清淀粉樣蛋(dan)白A（SAA）、降(jiang)鈣素原(yuan)（PCT）、乳(ru)酸脫氫酶（LDH）、纖維蛋(dan)白原(yuan)（FIB）和D-二(er)聚體顯(xian)著高(gao)于GMPP患者(zhe)。結(jie)(jie)合兩個(ge)隊列的(de)(de)定量分析(xi)顯(xian)示(shi)(shi)，SMPP患者(zhe)的(de)(de)TRP、黃嘌呤酸（XA）、吡(bi)啶酸（PA）和5-羥(qian)基色氨酸（5-HTP）濃度顯(xian)著降(jiang)低。相(xiang)關(guan)性分析(xi)表(biao)明，SMPP患者(zhe)中吲哚衍生(sheng)物(wu)與(yu)炎癥(zheng)(zheng)(zheng)標志物(wu)的(de)(de)負相(xiang)關(guan)關(guan)系更為明顯(xian)。這些結(jie)(jie)果提(ti)示(shi)(shi)，TRP代(dai)謝(xie)的(de)(de)擾動，可(ke)能與(yu)MPP的(de)(de)嚴重(zhong)程度相(xiang)關(guan)。

重(zhong)癥MPP和輕癥MPP患(huan)者色氨酸代謝物濃(nong)度分析(xi)

研究結(jie)論

本(ben)研究采用兩大獨立隊列(lie)，結合非(fei)靶(ba)(ba)向(xiang)代(dai)(dai)(dai)謝組(zu)學(xue)、Olink蛋(dan)白質組(zu)學(xue)和靶(ba)(ba)向(xiang)代(dai)(dai)(dai)謝組(zu)學(xue)，重點解析(xi)TRP代(dai)(dai)(dai)謝通(tong)路。結果(guo)揭示MPP中TRP代(dai)(dai)(dai)謝的雙(shuang)向(xiang)調(diao)控(kong)特征：犬尿喹(kui)啉（KYN）通(tong)路上(shang)調(diao)促進炎癥，而吲哚通(tong)路下調(diao)削弱抗炎作(zuo)用。研究提示靶(ba)(ba)向(xiang)TRP代(dai)(dai)(dai)謝的治療潛(qian)力，并(bing)為免疫(yi)調(diao)節(jie)研究提供(gong)新(xin)方向(xiang)。