Highlights

1.癌癥在不同(tong)年齡段如何呈(cheng)現分(fen)布？

2.癌癥發生發展(zhan)存在(zai)哪些內外(wai)部誘因？

3.派森諾(nuo)在臨床研究案例豐富，多維度表觀調控(kong)輔(fu)助從機制研究到臨床應用的轉化。

1、癌癥背景

在19世紀和(he)20世紀早(zao)期(qi)，傳染病(bing)是導致死(si)亡(wang)的主要原(yuan)因，隨后(hou)發現細菌和(he)病(bing)毒(du)是這些疾(ji)病(bing)的病(bing)原(yuan)體時，通(tong)過適當的檢疫和(he)衛生措施加以預防以及疫苗(miao)的開發，大大降(jiang)低了發病(bing)率(lv)和(he)死(si)亡(wang)率(lv)。

近(jin)幾十年(nian)，癌(ai)癥已經成為人類(lei)健(jian)康的主要(yao)殺手，在(zai)0-19歲(sui)人群中，實體瘤(liu)(liu)、先天性心(xin)臟(zang)病(bing)、白血(xue)(xue)病(bing)淋(lin)巴瘤(liu)(liu)等是高(gao)死亡(wang)率癌(ai)種，在(zai)20-80歲(sui)人群中心(xin)腦血(xue)(xue)管疾病(bing)、實體瘤(liu)(liu)等是死亡(wang)率較高(gao)癌(ai)種。

現代醫學的(de)(de)不斷發(fa)展(zhan)和實踐被(bei)應用于癌(ai)癥(zheng)領域，能夠殺(sha)死細胞快速分(fen)裂的(de)(de)化學物質(zhi)發(fa)現開啟(qi)了(le)癌(ai)癥(zheng)化療時代，而對(dui)癌(ai)基因和癌(ai)癥(zheng)與(yu)免疫(yi)系統之間的(de)(de)相互作(zuo)用，分(fen)別產生了(le)有(you)效的(de)(de)分(fen)子靶向治(zhi)療和免疫(yi)治(zhi)療。

2、癌癥在年齡(ling)階(jie)段的分布

暴露于危險因(yin)素(su)和預期壽命的(de)差異(yi)導(dao)致主要癌(ai)(ai)癥類型(xing)的(de)全球異(yi)質性，但癌(ai)(ai)癥并不是隨機(ji)分布(bu)(bu)在全身的(de)，這在兒科和成人惡性腫瘤分布(bu)(bu)比較中(zhong)最為明顯。

兒科惡(e)(e)性腫瘤(liu)相對罕(han)見(jian)（440名兒童中有(you)1名），主要發生在(zai)胚(pei)胎外胚(pei)層(ceng)（例(li)如腦腫瘤(liu)）和中胚(pei)層(ceng)（例(li)如血液系(xi)統(tong)惡(e)(e)性腫瘤(liu)），并且具有(you)相對較低的(de)突變負擔(dan)，而每兩個成年人中就有(you)一個會在(zai)60歲之后患上(shang)突變負擔(dan)相對較高的(de)癌癥，而且幾(ji)乎全部發生在(zai)上(shang)皮組(zu)織中。

因(yin)此，癌癥(zheng)不是一個隨(sui)機過程(cheng)，而是由(you)發育和(he)衰老組(zu)織中(zhong)可再(zai)生的決(jue)定因(yin)素決(jue)定的。

3、癌癥發生相關(guan)內在(zai)因素

（1）細胞身份：指的(de)是(shi)細(xi)胞對轉化的(de)敏感(gan)性不同，不同的(de)組織會受到(dao)各種不同致(zhi)癌(ai)因素的(de)影響并發生惡變(bian)(bian)。細(xi)胞的(de)身(shen)份或其原始(shi)特性可(ke)能是(shi)決定癌(ai)癥(zheng)風(feng)險的(de)關(guan)鍵因素。然而(er)，并不排(pai)除由于干細(xi)胞隨機突變(bian)(bian)導(dao)致(zhi)癌(ai)癥(zheng)的(de)可(ke)能性。

（2）表觀基(ji)因組：表觀遺傳變(bian)化(hua)(hua)是癌癥(zheng)(zheng)風險的(de)主(zhu)要(yao)決定因素，是一類影響基因表達模式的(de)可(ke)逆性改變(bian)，其中包括DNA甲基化(hua)(hua)和組(zu)蛋白修飾等。這些變(bian)化(hua)(hua)可(ke)以通過直(zhi)接(jie)或(huo)間接(jie)的(de)方式導致(zhi)癌癥(zheng)(zheng)的(de)發生，比如(ru)抑制或(huo)激活(huo)致(zhi)癌/抑癌基因的(de)表達。

（3）DNA突變(bian)：基(ji)因(yin)突變(bian)(bian)是指DNA分子中發生(sheng)的(de)序列改變(bian)(bian)，它可能在(zai)DNA復制過(guo)程中自(zi)發地產生(sheng)，這通常是由于(yu)DNA復制過(guo)程中的(de)錯(cuo)誤累積所導(dao)(dao)致的(de)。基(ji)因(yin)突變(bian)(bian)并不僅僅局限(xian)于(yu)自(zi)然發生(sheng)的(de)變(bian)(bian)異(yi)。環境因(yin)素(su)，如輻射和化學物質的(de)暴露，也可能導(dao)(dao)致基(ji)因(yin)突變(bian)(bian)的(de)發生(sheng)。

4、癌癥發生(sheng)相關(guan)外在因素

（1）腫瘤微環(huan)境(jing)：指癌(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)所處的直接環境，包(bao)括(kuo)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)外(wai)基質、血(xue)管和免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)等(deng)。腫瘤微環境可以(yi)(yi)通過多種方式影(ying)響癌(ai)(ai)癥的發展。例如，細(xi)(xi)(xi)胞(bao)外(wai)基質可以(yi)(yi)為癌(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)提(ti)供(gong)結構支(zhi)持(chi)，促(cu)進(jin)其生存(cun)和增殖。血(xue)管可以(yi)(yi)向癌(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)提(ti)供(gong)營養和氧(yang)氣，幫助(zhu)其生長和擴散(san)。免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)可以(yi)(yi)促(cu)進(jin)或抑制癌(ai)(ai)癥生長，這取決于(yu)免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的類型和腫瘤微環境的炎(yan)癥狀(zhuang)況。

（2）感(gan)染與微生物：表(biao)某些特病(bing)(bing)毒(du)(du)感(gan)染(ran)和(he)微生物組是(shi)癌(ai)(ai)癥(zheng)發源的(de)關(guan)鍵外(wai)在因素。例如，幽門螺桿菌感(gan)染(ran)會導致胃炎和(he)胃內膜(mo)損(sun)傷，進而增加胃癌(ai)(ai)風(feng)險。乙型(xing)和(he)丙型(xing)肝炎病(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)慢性感(gan)染(ran)則會增加肝癌(ai)(ai)風(feng)險。人乳頭(tou)瘤病(bing)(bing)毒(du)(du)（HPV）是(shi)宮頸(jing)癌(ai)(ai)的(de)主要(yao)危險因素，同時也與口咽癌(ai)(ai)等癌(ai)(ai)癥(zheng)相關(guan)。

（3）誘變劑：導(dao)致(zhi)癌癥發生(sheng)的(de)(de)(de)另一個重(zhong)要的(de)(de)(de)外部因(yin)素，它們是能(neng)(neng)引(yin)(yin)發DNA損傷和(he)突變的(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)，而遺傳物(wu)(wu)(wu)質(zhi)的(de)(de)(de)變化(hua)(hua)(hua)可能(neng)(neng)進一步促進癌癥的(de)(de)(de)發展。誘(you)(you)變劑可分為(wei)物(wu)(wu)(wu)理、化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)和(he)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)誘(you)(you)變劑三類(lei)。物(wu)(wu)(wu)理誘(you)(you)變劑：X射(she)線(xian)(xian)(xian)、伽馬(ma)射(she)線(xian)(xian)(xian)和(he)紫外線(xian)(xian)(xian)輻射(she)；化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)誘(you)(you)變劑：煙(yan)草煙(yan)霧、石棉等工業化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)品；生(sheng)物(wu)(wu)(wu)誘(you)(you)變劑：可引(yin)(yin)起慢性感染(ran)的(de)(de)(de)病毒(du)和(he)細菌。

5、表觀調(diao)控(kong)在癌癥研究中(zhong)的應用

在(zai)細胞內在(zai)因素中(zhong)，表觀基因組是癌癥風險的(de)主(zhu)要決定(ding)因素，在(zai)發育和老(lao)化的(de)組織中(zhong)不(bu)斷重塑。

表觀(guan)遺傳變化是癌(ai)癥風(feng)險的(de)主要決定因素，是一(yi)類(lei)影響(xiang)基因表達(da)(da)模式(shi)的(de)可(ke)逆性改變，其中包括DNA甲(jia)基化和組蛋白修(xiu)飾等(deng)。這些(xie)變化可(ke)以通過直接或間接的(de)方式(shi)導致癌(ai)癥的(de)發生(sheng)，比如(ru)抑(yi)制或激(ji)活致癌(ai)/抑(yi)癌(ai)基因的(de)表達(da)(da)。

（1）DNA甲基化，腫瘤細胞(bao)中普遍存在DNA甲(jia)基(ji)化狀(zhuang)態的改變，即(ji)全(quan)基(ji)因(yin)組總體甲(jia)基(ji)化水平(ping)降低(di)和CpG島局部甲(jia)基(ji)化水平(ping)升高(gao)，主(zhu)要表現為原(yuan)癌(ai)基(ji)因(yin)處(chu)于低(di)甲(jia)基(ji)化狀(zhuang)態而(er)被激活，抑癌(ai)基(ji)因(yin)處(chu)于高(gao)甲(jia)基(ji)化狀(zhuang)態而(er)被抑制。

（2）組蛋(dan)白修飾(shi)，對于(yu)在腫瘤(liu)進展過程中在轉錄水(shui)平(ping)調(diao)節癌(ai)基因和(he)腫瘤(liu)抑制(zhi)基因至關重要。組蛋白翻譯后修飾 （HPTM） 作為表觀遺傳調(diao)控(kong)的核心機制(zhi)之(zhi)一，因其與(yu)疾病的發(fa)生(sheng)和(he)發(fa)展密切相關以(yi)及作為靶向治療(liao)劑的潛力而受到越來越多的關注。