2016-11-16
今年8月17號，Julia Beermann等人在American physiological society發表了題為non-coding RNAs in development and disease:background,mechanisms,and therapeutic approaches的綜述。
新(xin)(xin)興的ncRNA與疾(ji)病(bing)之間的聯系開辟了(le)一(yi)個新(xin)(xin)的治療和診(zhen)斷領域的機會。許多(duo)mi RNA已經成(cheng)功被證(zheng)明可作為許多(duo)不(bu)同疾(ji)病(bing)的生物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)或治療靶點，也有證(zheng)據表明，同樣適(shi)用于lncRNA和circRNA。接下來小編就重要(yao)的幾方(fang)面引導(dao)“諾米們”了(le)解一(yi)下non-coding RNA的知識。
ncRNA的(de)定義(yi)和生物起源
ncRNA的(de)(de)長度(du)是定義兩種主(zhu)(zhu)要的(de)(de)調控RNA的(de)(de)重要指標： 小的(de)(de)ncRNA和長鏈(lian)的(de)(de)ncRNA。文章中主(zhu)(zhu)要集中在miRNA和lncRNA，circRNA，以及他(ta)們的(de)(de)發展進程(cheng)以及在癌癥(zheng)和主(zhu)(zhu)要心血管疾(ji)病中的(de)(de)作用。
miRNA
miRNA長度在20bp左(zuo)右(you)，調節基因(yin)轉錄(lu)后(hou)水平的(de)表達。miRNA穩定的(de)結(jie)構(gou)和他(ta)的(de)生物(wu)起源是更好的(de)理(li)解miRNA調節基因(yin)的(de)關鍵。
miRNA的形成
lncRNA
非編碼(ma)RNA中lncRNA所占比例最大(da)(da)，并且是(shi)新興的(de)研究，通(tong)常(chang)，lncRNA長度(du)超過200nt且不具有(you)蛋(dan)白編碼(ma)功能(neng)(neng)。lncRNA多(duo)變的(de)結構可能(neng)(neng)會對他與蛋(dan)白質(zhi)、DNA以(yi)及RNA分子形(xing)成的(de)結合位點(dian)有(you)很大(da)(da)的(de)影響(xiang)，即lncRNA結構也對它(ta)的(de)生(sheng)物學功能(neng)(neng)有(you)很大(da)(da)影響(xiang)。
lncRNA的(de)形成
circRNA
不(bu)像線(xian)性的(de)(de)lncRNA，circRNA的(de)(de)3’、5’末(mo)端通常(chang)會(hui)存在在以(yi)共價鍵聯系的(de)(de)單(dan)鏈連續(xu)循環結(jie)構的(de)(de)RNA分子。circRNA在生(sheng)物(wu)界普遍存在，真核生(sheng)物(wu)中尤為豐(feng)富，保(bao)守進化且(qie)可以(yi)特定(ding)存在于某些特定(ding)的(de)(de)細胞(bao)或發育階段。它們大小從(cong)100bp到4K不(bu)等(deng)，可以(yi)有(you)單(dan)個或多個外顯子。
circRNA的形成(cheng)
miRNA, lncRNA和 circRNA的功能
miRNA的(de)功(gong)能
miRNA標志性(xing)功(gong)能(neng)是(shi)通(tong)過(guo)堿基(ji)(ji)互補(bu)配對結(jie)合(he)靶(ba)(ba)基(ji)(ji)因來抑(yi)制基(ji)(ji)因表(biao)(biao)達的(de)(de)(de)(de)能(neng)力，通(tong)過(guo)識別并結(jie)合(he)靶(ba)(ba)基(ji)(ji)因，改(gai)變mRNA的(de)(de)(de)(de)比例(li)來調(diao)(diao)節(jie)RNA的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達。miRNA與(yu)RNA結(jie)合(he)不(bu)僅對RNA產生影響，對關聯的(de)(de)(de)(de)miRISC效(xiao)應(ying)蛋白也(ye)產生影響。除了基(ji)(ji)因調(diao)(diao)節(jie)的(de)(de)(de)(de)傳統功(gong)能(neng)，也(ye)有證據(ju)證明他們以其他功(gong)能(neng)出現(xian)在不(bu)尋常(chang)的(de)(de)(de)(de)地方。比如miRNA能(neng)通(tong)過(guo)結(jie)合(he)各(ge)自的(de)(de)(de)(de)核糖核蛋白復合(he)物誘導(dao)靶(ba)(ba)基(ji)(ji)因翻譯。
miRNA作為信號(hao)分子傳遞細(xi)胞和組織間遺(yi)傳信息(xi)，因而miRNA的表(biao)達模式(shi)與心血管疾病(bing)有(you)很大關系，循環的miRNA診(zhen)斷標(biao)志物很有(you)價值(zhi)。
lncRNA的功能
lncRNA表達量很低，但是相比蛋(dan)白編碼基因(yin)表現出更(geng)多特有(you)的細(xi)胞(bao)類型的表達模式。LncRNA主要擔(dan)當轉錄調節(jie)作用，在細(xi)胞(bao)核和細(xi)胞(bao)質中(zhong)通過lncRNA與轉錄因(yin)子(zi)相互(hu)作用。
另外一種lncRNA主要(yao)涉及轉錄(lu)后的控(kong)制(zhi)機制(zhi)，這些lncRNA可以使(shi)miRNA遠離它作用(yong)的靶基(ji)因（比如CDR1, LINCMD1, 或者 HULC)）。
circRNA的(de)功能
circRNA的(de)表達具有高度特異性(xing)和保守性(xing)，另(ling)外，相比線性(xing)mRNA它更加穩(wen)定。有研究人員指出，circRNA可能作為mRNA的(de)“陷阱”：circRNA形成過程中(zhong)圈起來自(zi)黃素單(dan)核(he)苷酸基因的(de)轉(zhuan)錄本并調(diao)節(jie)通過這種方式產(chan)生的(de)蛋(dan)白(bai)質。在2013年，有兩(liang)只(zhi)團隊幾乎(hu)同時(shi)發(fa)表文章聲稱在人和小鼠腦內(nei)高表達的(de)circRNA具有內(nei)源競爭RNA的(de)功(gong)能。
ncRNA在心血管系(xi)統(tong)中的功(gong)能(neng)
lncRNA和miRNA在心臟(zang)學中的作用
以含量豐富的(de)miR-132為(wei)例(li)，發現在人(ren)和(he)小鼠的(de)心臟重(zhong)塑病理(li)實(shi)驗中都(dou)很活躍(yue)。在遺傳學和(he)藥理(li)模(mo)型(xing)中，miR-132沉默顯(xian)示對于(yu)阻止標(biao)準心臟尺寸的(de)心臟重(zhong)塑和(he)纖(xian)維化的(de)抑制有效果。另一個(ge)類似于(yu)miR-132的(de)有潛在應用(yong)的(de)小RNA：miR-25，研究顯(xian)示他們(men)能結合心肌(ji)細胞中一個(ge)重(zhong)要的(de)鈣(gai)結合蛋白，如SERCA2。
跟miRNA一樣，lncRNA也具有調節心肌細胞的功能。另(ling)外近(jin)期也有文獻(xian)報道，lncRNA還能促進心臟重塑和肥大。
lncRNA和(he)miRNA在血(xue)管和(he)缺(que)血(xue)時的作用
ncRNA已被(bei)證實對(dui)于血(xue)管(guan)功能的維護是(shi)至關重要的。研(yan)究表明小RNA是(shi)調節體內血(xue)管(guan)形(xing)成的強有力的治(zhi)療靶標，對(dui)比缺血(xue)性器官(guan)，miRNA調節還可以用(yong)于阻止(zhi)癌癥(zheng)中血(xue)管(guan)形(xing)成。
lncRNA的潛在功(gong)能是調(diao)節調(diao)節組(zu)織(zhi)血管化(hua)，對(dui)于體外誘(you)導多能干細胞(bao)為基礎(chu)的心臟組(zu)織(zhi)的血管完整性具有臨床(chuang)意義。
lncRNA和miRNA在(zai)纖維(wei)化疾病中的角色
纖(xian)維化(hua)指(zhi)的(de)(de)是當(dang)發生周期性和(he)頑(wan)固(gu)性組織(zhi)損傷時(shi)一個病(bing)態的(de)(de)、過(guo)度的(de)(de)組織(zhi)結疤。miRNA通(tong)常(chang)會參(can)與到(dao)纖(xian)維化(hua)疾病(bing)中，通(tong)過(guo)關(guan)鍵的(de)(de)纖(xian)維化(hua)分子信(xin)號的(de)(de)調節(jie)來控制(zhi)表達量，比如轉(zhuan)變生長(chang)因子miR-21，miR-29，和(he)miR-200的(de)(de)家族。在(zai)研究纖(xian)維化(hua)的(de)(de)腎臟以及小鼠肺部(bu)纖(xian)維化(hua)組織(zhi)時(shi)發現mi R-200a，mi R-200b，和(he)mi R-200c均(jun)顯著下調。此外，miRNA還可調節(jie)EMT進程，即上皮(pi)到(dao)細胞間(jian)質的(de)(de)過(guo)渡，在(zai)組織(zhi)纖(xian)維化(hua)的(de)(de)時(shi)候被(bei)激活，通(tong)過(guo)獲得(de)間(jian)質產物減少上皮(pi)與細胞、細胞與基膜之間(jian)的(de)(de)相互(hu)作用。
已有(you)研究表明人類(lei)乳腺上皮細胞(bao)中(zhong)的lncRNA linc-ROR可(ke)以通(tong)過內源性競爭結合miR-205從而(er)阻止miR-205的靶基因(yin)ZEB2的退化來調節EMT進程。事實上在(zai)高血糖的情(qing)況(kuang)下，mi R-1207-5p和它的宿主lncRNA漿細胞(bao)瘤變體（PVT1）在(zai)人類(lei)腎臟細胞(bao)中(zhong)表達，可(ke)以增加纖溶(rong)酶原激活物抑(yi)制(zhi)劑1(PAI-1)，TGF-1，纖連蛋白1的水(shui)平。此(ci)外，已經發現(xian)的lncRNA Meg3主要與抑(yi)制(zhi)癌癥(zheng)的生長有(you)關，近(jin)期發現(xian)它也是肝星狀(zhuang)細胞(bao)激活和肝纖維(wei)化的抑(yi)制(zhi)劑。
總結
ncRNA在細胞生物(wu)學中的(de)(de)影響大于的(de)(de)預期(qi)，這讓ncRNA的(de)(de)研究更加復雜。不過在相對短(duan)的(de)(de)時間(jian)里已鑒(jian)定的(de)(de)ncRNA，對于臨(lin)床應用和診斷(duan)方(fang)法來說已經有了巨大的(de)(de)發展。這個領(ling)域(yu)也將帶領(ling)研制特(te)效的(de)(de)藥物(wu)以及(ji)病人的(de)(de)個性化醫(yi)療提高到一個新的(de)(de)水平。
