2020-03-24
這(zhe)篇2019年9月發(fa)表(biao)的(de)揭(jie)示(shi)組蛋白標記H3K36me2招募DNMT3A并影(ying)響基(ji)因間DNA甲基(ji)化(hua)文章由來(lai)自(zi)美(mei)國洛克(ke)菲(fei)勒大學(xue)David Allis研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)組、哥倫比亞(ya)大學(xue)路(lu)超研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)組、加拿麥吉爾大學(xue)Jacek Majewski研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)組以及清華(hua)大學(xue)李海濤教(jiao)授研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)組合作完成。今天我們來(lai)帶大家看一(yi)下這(zhe)篇文章的(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)方法。
研究背景
1、催化DNA中CpG甲基化的(de)酶，包(bao)括DNMT1和(he)DNMT3A、DNMT3B都是哺乳動物的(de)組織發(fa)育和(he)體內平衡是必不可少(shao)的(de)，它(ta)們(men)還與人類發(fa)育障礙和(he)癌癥有關，使得DNA甲基化在細胞命(ming)運和(he)維(wei)持中起關鍵作(zuo)用。
2、最近的(de)(de)研究(jiu)表(biao)明，組蛋白翻譯后(hou)修飾(PTMs)參與(yu)了指定啟(qi)動子上(shang)的(de)(de)DNMT定位和DNA甲基(ji)化模(mo)式，以及活躍轉錄的(de)(de)基(ji)因體(ti)。然而，調控基(ji)因間DNA甲基(ji)化建(jian)立和維持的(de)(de)機制仍(reng)然知之(zhi)甚少。
3、胚系DNMT3A突變導致的塔頓(dun)布朗(lang)拉赫曼綜合征(zheng)（Tatton–Brown–Rahman syndrome, TBRS），是一種(zhong)兒童(tong)過度生(sheng)長障礙。兒童(tong)期巨腦畸形綜合征(zheng)（Sotos syndrome），由NSD1的單倍(bei)劑量不足(zu)引起的，其中NSD1是組蛋白甲基(ji)轉移酶，催(cui)化組蛋白H3在K36位(wei)點發生(sheng)二甲基(ji)化（H3K36me2）。TBRS與Sotos syndrome具有(you)相同的臨(lin)床特征(zheng)。這表明這兩種(zhong)疾病存(cun)在機制上的關聯性。
研究(jiu)方(fang)法
文章所用到的主要研究技術
研究結論
NSD1介導的H3K36me2是DNMT3A募集和基因間區DNA甲基化維持所必需的。全基因組分析表明，DNMT3A與H3K36me2在常染色質的非編碼區同時結合并發揮作用。N在小鼠細胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2導致DNMT3A重新分布到H3K36me3修飾的基因體上并且減少基因間DNA的甲基化。NSD1突變體腫瘤和Sotos患者樣本也與基因間DNA低甲基化有關。因此，DNMT3A的PWWP結構域在體外顯示出對H3K36me2/3的雙重識別，對H3K36me2具有更高的結合親和力，這被TBRS衍生的錯義突變所消除。綜上所述，我們的研究揭示了一條跨染色質調控通路，它將異常的基因間CpG甲基化與人類腫瘤和發育過度聯系起來。
重要提示
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參考文(wen)獻(xian)：
Weinberg DN, Papillon-Cavanagh S, Chen H, et al. The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape. Nature. 2019;573(7773):281–286. doi:10.1038/s41586-019-1534-3.
