2020-04-29
“膽管(guan)(guan)癌(ai)（Cholangiocarcinoma，CCA）是(shi)一種罕(han)見但(dan)致死率極高(gao)的(de)惡性(xing)腫瘤，往往在診(zhen)斷時(shi)已經處于晚期(qi)而失(shi)去(qu)手(shou)術的(de)機會。晚期(qi)膽管(guan)(guan)癌(ai)的(de)治療(liao)選擇有(you)限，吉西他濱聯合順鉑(bo)是(shi)目前標準的(de)一線(xian)治療(liao)方案，但(dan)療(liao)效有(you)限且不良反(fan)應比較明顯，至今尚無推薦的(de)二線(xian)治療(liao)方案。”
那么，膽管(guan)癌(ai)患者在一線化(hua)療(liao)后沒(mei)有其他好(hao)的治療(liao)選擇時怎么辦？
不(bu)用緊張(zhang)，在(zai)(zai)膽(dan)管癌中，有近40％的(de)(de)患者(zhe)存在(zai)(zai)潛在(zai)(zai)的(de)(de)可靶向(xiang)(xiang)性的(de)(de)基(ji)(ji)因突變，具有靶向(xiang)(xiang)治療(liao)的(de)(de)可能，比如FGFR2基(ji)(ji)因融合或重排，使用靶向(xiang)(xiang)治療(liao)后的(de)(de)總(zong)體受(shou)益風險(xian)評估是有利的(de)(de)。1
2020年4月(yue)17日，美國FDA加速批準(zhun)(zhun)選(xuan)擇性口服FGFR1/2/3抑制劑 Pemazyre（pemigatinib）上市，用于先前治療過(guo)的攜帶(dai) FGFR2 基因融合或(huo)其它重排類型的局部晚期（未擴(kuo)散）或(huo)轉移性（已(yi)擴(kuo)散）膽(dan)管癌成人患(huan)者，這也是FDA批準(zhun)(zhun)的首個用于膽(dan)管癌患(huan)者的靶(ba)向藥物。2
▲ FDA批準首個用于膽管癌患者的靶(ba)向療(liao)法
在(zai)膽管癌(ai)中(zhong)，FGFR2基因融合的(de)整體發生率約為 9%~14%，在(zai)肝(gan)內(nei)膽管癌(ai)中(zhong)發生率更高，可達45%。3 pemigatinib是一(yi)種選擇(ze)性口服FGFR1/2/3抑制劑(ji)，通過阻斷腫瘤細(xi)胞中(zhong)FGFR2介導(dao)的(de)信號(hao)通路來(lai)阻止腫瘤細(xi)胞生長和擴散。
Pemazyre的批準上市(shi)是(shi)基(ji)于(yu)一項開放標(biao)簽，單臂II期 FIGHT-202 的試驗結果(guo)，此研究結果(guo)于(yu)2020年3月20日(ri)發表(biao)于(yu)《The Lancet Oncology》。?
FIGHT-202試驗(yan)入組(zu)(zu)條件為至少接受過1次治(zhi)療后出現(xian)疾病進展的(de)膽管癌成(cheng)人患者。試驗(yan)將患者分為三組(zu)(zu)，A組(zu)(zu)包括107例(li)FGFR2基(ji)因(yin)(yin)融(rong)合/重排(pai)的(de)患者，B組(zu)(zu)包括20例(li)具有(you)其(qi)他其(qi)他FGF/FGFR基(ji)因(yin)(yin)突(tu)變(bian)的(de)患者，C組(zu)(zu)組(zu)(zu)包括18例(li)無FGF/FGFR基(ji)因(yin)(yin)突(tu)變(bian)的(de)患者，所有(you)患者均接受口服Pemigatinib 13.5 mg QD治(zhi)療（服藥2周，停(ting)藥1周），直到(dao)疾病進展或出現(xian)不可(ke)耐(nai)受毒性。
試驗結果(guo)顯示，在17.8個月(yue)的中(zhong)(zhong)位(wei)(wei)隨訪中(zhong)(zhong)，攜帶FGFR2基(ji)因融合或重排的A組患者中(zhong)(zhong)，pemigatinib的單藥治療(liao)使(shi)患者達(da)到35.5%的客(ke)觀緩解率（ORR）；中(zhong)(zhong)位(wei)(wei)持續緩解時(shi)間（DOR）達(da)到7.5個月(yue)。
▲ FIGHT-202試(shi)驗A,B,C三組ORR情況
中(zhong)位總生(sheng)存期（OS）為21.1個月(yue)（數據截止時(shi)，OS尚不成熟，14.8～未達(da)到），相反(fan)，在B組和(he)C組中(zhong)則(ze)為6.7個月(yue)和(he)4.0個月(yue)。
▲ FIGHT-202試驗(yan)A,B,C三(san)組(zu)OS情況
與此同時(shi)，FDA已批(pi)準基于NGS檢(jian)測平(ping)臺的(de)(de)(de)FoundationOne? CDx （F1CDx）作為(wei) pemigatinib 的(de)(de)(de)伴隨(sui)診(zhen)斷產(chan)品(pin)(pin)，F1CDx的(de)(de)(de)測序廣度和深度將有助于識別(bie)受(shou)益于pemigatinib治療的(de)(de)(de)FGFR2融合或(huo)重排的(de)(de)(de)膽(dan)管癌(ai)患者(zhe)。F1CDx是第(di)一個(ge)也是唯一一個(ge)經FDA批(pi)準用于FGFR2+膽(dan)管癌(ai)首個(ge)靶向藥物pemigatinib的(de)(de)(de)伴隨(sui)診(zhen)斷產(chan)品(pin)(pin)。?
▲FMI官(guan)網：FDA已批(pi)準(zhun)F1CDx作(zuo)為(wei)pemigatinib伴隨診斷
在2020年3月(yue)20日發(fa)表于《The Lancet Oncology》的(de)(de)文(wen)章中?，研究(jiu)者(zhe)們強調：鑒于膽(dan)管癌的(de)(de)分子多(duo)樣性，此(ci)研究(jiu)結果(guo)強調應將 DNA-NGS 或 RNA-NGS 檢測(ce)分析方(fang)法(fa)(fa)作為(wei) FGFR2基因融合/重排 的(de)(de)標(biao)準方(fang)法(fa)(fa)，檢測(ce) FGFR2基因已知、新發(fa)融合或重排類型，從而(er)識別(bie)出(chu)所有可(ke)能(neng)受益于 FGFR-靶向治療方(fang)法(fa)(fa)的(de)(de)膽(dan)管癌患者(zhe)。因此(ci)，更推薦用(yong)NGS方(fang)法(fa)(fa)來檢測(ce)FGFR2的(de)(de)變異情況(kuang)。
▲ DNA/RNA-NGS應作為(wei)FGFR2基(ji)因(yin)融合/重排標準方(fang)法
目前，派森諾醫學基(ji)(ji)于NGS平(ping)臺（Illumina）和自主研(yan)發(fa)的(de)(de)高效率(lv)雜交(jiao)捕獲技術開(kai)發(fa)出(chu)了一系(xi)列針對(dui)泛實體瘤的(de)(de)NGS Panel，包括 NGS 78基(ji)(ji)因（血(xue)液/組(zu)織），447基(ji)(ji)因（血(xue)液）及639基(ji)(ji)因（組(zu)織）產品，覆蓋所有靶向用(yong)藥、化療藥物敏感(gan)性(xing)及毒性(xing)、免疫通路和腫瘤遺傳(chuan)易感(gan)相關基(ji)(ji)因的(de)(de)位點信(xin)息。
NGS泛實體瘤 panel 包括 FGFR1/2/3基因全部外顯子和部分內含子區域，可有效檢出 FGFR2 基因融合或其它重排類型，助力膽管癌患者制定個體化精準治療方案。
參考資料：
1.Nakamura, H. et al.Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat. Genet. 47, 1003–1010 (2015).
2.//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts
3.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.
4. Abou-Alfa Ghassan K,Sahai Vaibhav,Hollebecque Antoine et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study.[J] .Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
5.Foundation Medicine Receives FDA Approval for FoundationOne?CDx as the Companion Diagnostic for Pemazyre? (pemigatinib), the First FDA-Approved Targeted Therapy for Adults with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma. Posted April 20, 2020. //bit.ly/3aqhNZx. Accessed April 20, 2020.
