2020-06-29
RET基(ji)因(yin)(yin)(yin)是一個原(yuan)癌基(ji)因(yin)(yin)(yin)，全(quan)名：proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，位于10號常染色體長臂(bei)(10q11.2)，全(quan)長60kb，包含21個外(wai)顯子，編碼1100個氨基(ji)酸的(de)酪(lao)氨酸激酶受體超(chao)家(jia)族RET蛋白。RET基(ji)因(yin)(yin)(yin)在(zai)器官(guan)生成和神經發育中起到重要作用，敲除RET基(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)小(xiao)鼠(shu)出生1天(tian)后因(yin)(yin)(yin)為腎不發育和先天(tian)性(xing)巨結腸死亡1。RET基(ji)因(yin)(yin)(yin)突變與腫瘤的(de)增殖(zhi)，侵(qin)襲和遷移有關，如常見的(de)非小(xiao)細胞(bao)肺癌（NSCLC）、甲(jia)狀腺乳頭狀癌（PTC）等。
RET與神經(jing)(jing)膠質細(xi)胞源性神經(jing)(jing)營(ying)養(yang)因(yin)子（GDNF）及家(jia)族(zu)配(pei)體(ti)（GFL）的(de)配(pei)體(ti)-受體(ti)復(fu)合物結合，然后與RET結合的(de)復(fu)合物被摻入稱為脂(zhi)質筏的(de)富含膽固醇的(de)跨膜亞域，在(zai)那里(li)銜接(jie)子和(he)信(xin)號蛋(dan)白與經(jing)(jing)過(guo)二聚化和(he)自磷(lin)酸(suan)化作用的(de)RET細(xi)胞內酪(lao)氨(an)酸(suan)激酶殘基結合（如(ru)下圖所示(shi)），這些信(xin)號蛋(dan)白結合到(dao)對(dui)接(jie)位點上，導致信(xin)號通(tong)路的(de)激活，例如(ru)RAS /促分裂原活化蛋(dan)白激酶（MAPK）等。2
01、熒(ying)光原位雜交（FISH）
在單(dan)基(ji)因檢測中(zhong)存在局限性，無法始終如一地鑒定融合(he)伴侶(lv)。
02、實時PCR
可(ke)檢測已知(zhi)RET融合(he)，可(ke)用(yong)于細胞(bao)標本，主要缺點(dian)無(wu)法檢測新的或未知(zhi)伴(ban)侶，會低估(gu)RET融合(he)發生率。
03、免(mian)疫組(zu)織化學（IHC）
由(you)于可變的(de)(de)染色模式和弱(ruo)的(de)(de)反應性，假陽性和假陰性發生率高，檢測RET融合中受到(dao)限制。
04、高通量(liang)測序（NGS）
可以對多(duo)個基因(yin)(yin)進行同時測序(xu)分(fen)(fen)析，從而可以對包(bao)括基因(yin)(yin)融合和等位(wei)基因(yin)(yin)頻率在內的多(duo)個突變進行高(gao)靈敏度檢(jian)測，但(dan)技術操作復(fu)雜、數據龐大分(fen)(fen)析困難、成本(ben)高(gao)。2
1、肺癌(ai)(ai)：RET融合已在不同種族人群的(de)非小細胞肺癌(ai)(ai)（NSCLC）患者中被(bei)發現了(le)，大(da)約(yue)占(zhan)比1-3％，并且在<60歲(sui)的(de)成(cheng)年人、女性、不抽煙患者中尤為常見。肺癌(ai)(ai)中最(zui)常見的(de)RET融合是驅動蛋白(bai)家族成(cheng)員5B（KIF5B）-RET（70–90％）和(he)CCDC6-RET（10–25％），然后是NCOA4-RET，TRIM33-RET，ZNF477P-RET，ERCC1-RET，HTR4-RET，CLIP1-RET（18％ ）。4
2、甲狀(zhuang)腺乳頭狀(zhuang)癌（PTC）：RET融(rong)(rong)合在散發(fa)的(de)(de)PTC中(zhong)占(zhan)2.5-73％，PTC中(zhong)至少(shao)存在13種不同的(de)(de)RET融(rong)(rong)合，其中(zhong)最(zui)常(chang)見(jian)的(de)(de)兩(liang)個是coiled-coil domain containing 6 (CCDC6)-RET（也(ye)稱為(wei)RET / PTC1）和nuclear receptor co-activator 4 (NCOA4)-RET（也(ye)稱為(wei)RET/PTC3），兩(liang)者(zhe)總占(zhan)比將近(jin)所有融(rong)(rong)合的(de)(de)90%。5
1、Retevmo（selpercatinib）：2020年5月8日FDA批準用于治療出現RET基因(yin)融(rong)合或突變下列三種適應癥：
（1）0晚期或轉(zhuan)移性NSCLC成人患者；
（2）年齡≥12歲、需要系(xi)統治(zhi)療的晚期或轉移性MTC患者；
（3）年齡≥12歲、需要(yao)系統(tong)治療、對放射(she)性碘(dian)(dian)治療停止應答或不適合放射(she)性碘(dian)(dian)治療的晚期RET融(rong)合陽性甲狀腺癌患(huan)者。
Retevmo是(shi)第一(yi)種專門針(zhen)對RET基因突變(bian)的癌癥患者的治療方法。6
2、凡(fan)德他(ta)尼(ni)(vandetanib)：2011年(nian)4月6日獲FDA批準上市，用(yong)于治(zhi)療(liao)不(bu)可切除的局部晚期或轉移的甲狀腺髓樣癌。是一種小分子多(duo)靶點受體酪氨(an)酸(suan)(suan)激酶(mei)抑(yi)制劑，可同(tong)時作用(yong)于腫(zhong)瘤細胞EGFR、VEGFR和(he)RET酪氨(an)酸(suan)(suan)激酶(mei)，還可選擇性的抑(yi)制其他(ta)的酪氨(an)酸(suan)(suan)激酶(mei)，以及絲氨(an)酸(suan)(suan)/蘇氨(an)酸(suan)(suan)激酶(mei)。
3、卡博替尼：2012年11月29日獲(huo)FDA批準(zhun)上(shang)市，用于治療進行性、轉移性甲(jia)狀(zhuang)腺(xian)髓樣癌；用于治療晚期腎癌；用于二線治療晚期肝(gan)癌。
指導(dao)相關的靶向用藥
目(mu)前，派(pai)森諾醫學基于NGS平臺（Illumina）和自主研發的高(gao)效率雜(za)交捕獲技術開發出一系列臨(lin)床(chuang)精準用(yong)藥(yao)基因檢測產品
派森諾臨(lin)床檢測(ce)產品(pin)從肺癌20基(ji)因(yin)(yin)（血(xue)液），肺癌25基(ji)因(yin)(yin)（組(zu)織(zhi)），肺癌78基(ji)因(yin)(yin)（血(xue)液/組(zu)織(zhi)）、108基(ji)因(yin)(yin)（血(xue)液/組(zu)織(zhi)）、447基(ji)因(yin)(yin)（血(xue)液）及639基(ji)因(yin)(yin)（組(zu)織(zhi)）均(jun)可(ke)檢測(ce) RET基(ji)因(yin)(yin)融(rong)合，有助于識別受益(yi)于上述相關靶向藥(yao)物(wu)的治療。
1. Roberto Ferrara, et al. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8.
2. Wang X. Structural studies of GDNF family ligands with their receptors-Insights into ligand recognition and activation of receptor tyrosine kinase RET. Biochim Biophys Acta 2013;1834:2205–12. //doi.org/10.1016/j.bbapap.2012.10. 008.
3. Go H, Jung YJ, Kang HW, Park I-K, Kang C-H, Lee JW, et al. Diagnostic method for the detection of KIF5B-RET transformation in lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2013;82:44–50. //doi.org/10.1016/j.lungcan.2013.07.009.
4. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346:1459–66. //doi.org/10.1056/NEJMoa020152.
5. Fenton CL, Lukes Y, Nicholson D, Dinauer CA, Francis GL, Tuttle RM. The ret/PTC mutations are common in sporadic papillary thyroid carcinoma of children and young adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1170–5. //doi.org/10.1210/ jcem.85.3.6472.
6. //www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-trials-snapshots-retevmo
