2020-07-27
免(mian)(mian)疫系統在保護我們免(mian)(mian)受疾病侵襲、清(qing)除人體(ti)(ti)自(zi)身不健(jian)康(kang)細胞(bao)和(he)(he)病態(tai)細胞(bao)方面起(qi)著重要作用。免(mian)(mian)疫系統的(de) T 細胞(bao)能(neng)夠協調包(bao)括固有和(he)(he)適(shi)應(ying)(ying)性應(ying)(ying)答在內的(de)協調免(mian)(mian)疫應(ying)(ying)答，從而(er)選(xuan)擇性地識(shi)別(bie)和(he)(he)殺(sha)死病原體(ti)(ti)或不健(jian)康(kang)細胞(bao)（包(bao)括癌細胞(bao)），但是腫瘤細胞(bao)可通過多種(zhong)機制(zhi)逃避機體(ti)(ti)免(mian)(mian)疫系統識(shi)別(bie)和(he)(he)攻擊，從而(er)得(de)以在體(ti)(ti)內生存和(he)(he)增殖。
腫(zhong)瘤(liu)免疫(yi)(yi)(yi)治療(liao)就是動員病人自體的(de)免疫(yi)(yi)(yi)系(xi)統(tong)，去殺(sha)死腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞從(cong)而達到(dao)治療(liao)癌癥的(de)作用。目(mu)前應(ying)用在臨床(chuang)上并取得(de)了很(hen)好效果的(de)是如下三個(ge)方(fang)向(xiang)的(de)免疫(yi)(yi)(yi)療(liao)法：CAR-T細(xi)胞療(liao)法，腫(zhong)瘤(liu)疫(yi)(yi)(yi)苗，免疫(yi)(yi)(yi)檢查點抑制劑(ji)。
2018年諾貝爾生理學或(huo)醫學獎(jiang)授(shou)予兩(liang)位(wei)免(mian)(mian)疫(yi)學家：美(mei)國的(de)詹(zhan)姆斯·艾利森(sen)（James P。Allison）與日(ri)本的(de)庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發現負性免(mian)(mian)疫(yi)調節治療(liao)(liao)癌癥的(de)療(liao)(liao)法方面的(de)貢(gong)獻”。這(zhe)次獲獎(jiang)將(jiang)免(mian)(mian)疫(yi)治療(liao)(liao)推到了新的(de)高度。
一、CAR-T細胞療法
1、什么是CAR-T細胞療法(fa)？
嵌(qian)合抗原(yuan)受體(ti)(ti)（Chimeric antigen receptor），也(ye)叫CAR T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)療法（CAR T-cell therapy），是(shi)一種用經特殊轉化的(de)T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)來更具體(ti)(ti)地以(yi)癌細(xi)(xi)胞(bao)(bao)為靶向的(de)新(xin)免疫(yi)療法。醫生(sheng)先從患者的(de)血(xue)液(ye)中(zhong)提取出T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)樣本(ben)，隨后對(dui)這些T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)進行再造，從而讓它們的(de)表(biao)面上生(sheng)成名為嵌(qian)合抗原(yuan)受體(ti)(ti)（CARs）的(de)特殊結構。當(dang)這些CAR T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)被重新(xin)注射(she)到患者體(ti)(ti)內時，這些受體(ti)(ti)或許能(neng)幫助T-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)識別、攻(gong)擊人體(ti)(ti)內的(de)癌細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。
2、CAR-T細胞(bao)療法原理
3、目前獲批的CAR-T療法
（1）2017年8月30日，美國(guo)食(shi)品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理局（FDA）批準諾華制(zhi)藥(yao)公司Kymriah（商品(pin)名(ming)；通(tong)用(yong)名(ming)，tisagenlecleucel）用(yong)于治(zhi)(zhi)療(liao)兒童或年齡小(xiao)于25歲(sui)、難治(zhi)(zhi)或復發性、B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。
（2）2017年10月18日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準美國制藥巨頭吉利德（Gilead）旗下公司凱特制藥（Kite）公司研發的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T） Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 用于既往接受二線或多線系統治療的復發性或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療。
二、免疫檢查(cha)點抑制劑
1、什么是免(mian)疫檢查(cha)點抑(yi)制劑(ji)？
免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查點分(fen)子(zi)（immune cheeckpoint）是(shi)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)系統中起抑(yi)(yi)制作用(yong)的(de)(de)調(diao)節分(fen)子(zi)，其對于(yu)維(wei)持(chi)自身(shen)耐受(shou)、防止自身(shen)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)反應(ying)、以及通過控制免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)應(ying)答的(de)(de)時間和強度而使(shi)組織損傷(shang)最(zui)小化等至(zhi)關(guan)重(zhong)要。免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查點分(fen)子(zi)表達于(yu)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)細胞(bao)(bao)上，將抑(yi)(yi)制免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)細胞(bao)(bao)功能(neng)，使(shi)機體(ti)無法產生(sheng)有(you)效的(de)(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)應(ying)答，腫(zhong)(zhong)瘤形成(cheng)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)逃逸。與腫(zhong)(zhong)瘤相關(guan)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查點分(fen)子(zi)主要有(you)：PD1、CTLA4、Tim3和LAG3，目前研究較多的(de)(de)為(wei)PD1、CTLA4。
免(mian)疫(yi)(yi)檢查點抑制(zhi)劑(ji)就是針對(dui)相應(ying)的免(mian)疫(yi)(yi)檢查點研發的一些單抗(kang)類藥物，其主要(yao)作(zuo)用為(wei)阻斷(duan)表達(da)免(mian)疫(yi)(yi)檢查點的腫(zhong)瘤細(xi)胞與免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)胞之間的作(zuo)用，從而阻斷(duan)腫(zhong)瘤細(xi)胞對(dui)免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)胞的抑制(zhi)作(zuo)用
2、免疫檢(jian)測點抑制(zhi)劑有哪些獲批(pi)的藥(yao)物
3、免(mian)疫檢查點抑制劑(ji)的作用機制（以PD-1/PD-L1為例）
PD-1（programmed death 1）：程序性(xing)死(si)亡(wang)受體1，是(shi)一種(zhong)重(zhong)要(yao)的免疫抑制(zhi)(zhi)分子，最初(chu)是(shi)從凋亡(wang)的小鼠T細胞雜交(jiao)瘤得到的。以PD-1為靶(ba)點的免疫調節(jie)對抗(kang)腫瘤、抗(kang)感染、抗(kang)自身免疫性(xing)疾病及器官移(yi)植存活等均有(you)重(zhong)要(yao)的意義，其配體PD-L1亦可作(zuo)為靶(ba)點，相(xiang)應的抗(kang)體、抑制(zhi)(zhi)劑(ji)也可以起(qi)到相(xiang)同的作(zuo)用。
PD-1受(shou)體(ti)表(biao)(biao)達(da)于T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表(biao)(biao)面和初(chu)級(ji)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表(biao)(biao)面，在這些(xie)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)分化和凋(diao)亡(wang)(wang)中發(fa)揮(hui)作用。PD-1有(you)兩個配體(ti)，分別是PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。PD-L1蛋白廣泛表(biao)(biao)達(da)于活化T、B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。PD-L1與T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)上的(de)手頭PD-1相互作用，會一直T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)活性，引起T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)(wang)，在免疫(yi)應答的(de)負性調(diao)控(kong)方面發(fa)揮(hui)著重要作用。許多人類腫瘤組織中均可檢(jian)測到PD-L1蛋白的(de)表(biao)(biao)達(da)，腫瘤部位的(de)微(wei)環境可誘導腫瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)上的(de)PD-L1的(de)表(biao)(biao)達(da)，表(biao)(biao)達(da)的(de)PD-L1有(you)利于腫瘤的(de)發(fa)生(sheng)和生(sheng)長，誘導抗腫瘤T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)凋(diao)亡(wang)(wang)。
正常情況下，機體遇(yu)到外來病原(yuan)體或抗(kang)原(yuan)侵犯時，抗(kang)原(yuan)呈遞細(xi)胞（如(ru)巨噬(shi)細(xi)胞、樹突狀細(xi)胞等(deng)）捕獲(huo)抗(kang)原(yuan)，對抗(kang)原(yuan)進行加工使之(zhi)成為
T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可以(yi)識(shi)別(bie)(bie)的抗原表位，與(yu)(yu)MHC分子結(jie)(jie)合并呈現(xian)于細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)外側供T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)識(shi)別(bie)(bie)。T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)通過TCR與(yu)(yu)APCs的MHC分子結(jie)(jie)合，另(ling)外共(gong)刺激信號(hao)CD28受體與(yu)(yu)初始(shi)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表面(mian)的B7.1（CD80）或B7.2（CD86）結(jie)(jie)合，T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)街(jie)道正(zheng)向(xiang)調(diao)控信號(hao)，初始(shi)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)活(huo)化為(wei)效應T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，啟動免疫應答。當有(you)持續性抗原刺激時，為(wei)了避免應答過度(du)，活(huo)化T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表面(mian)表達(da)PD1，與(yu)(yu)ACPs細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表面(mian)的PD-L1結(jie)(jie)合，向(xiang)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)傳遞負向(xiang)調(diao)控信號(hao)，T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增(zeng)殖減少或凋亡。
但是在腫瘤組織中(zhong)，需要刺(ci)激(ji)T細(xi)胞的免疫(yi)應答，PD1/PDL1通路(lu)抑制(zhi)劑正好可(ke)以(yi)阻(zu)(zu)斷(duan)PD1與PDL1的結(jie)合，阻(zu)(zu)斷(duan)負向調控信號(hao)，使(shi)T細(xi)胞恢復(fu)活性，從而增強免疫(yi)應答。
三、派(pai)森諾醫學腫瘤檢(jian)測產品
指導相關的免疫用藥
