2020-07-31
導·讀
藥(yao)(yao)(yao)物(wu)體(ti)內代謝、轉運及(ji)作用靶點(dian)基(ji)因(yin)(yin)的遺傳變異其表(biao)達水平(ping)化可通(tong)過影響藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的體(ti)內濃度和敏(min)感性(xing)，導致(zhi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)反應個體(ti)差異。近年(nian)來隨著人類基(ji)因(yin)(yin)組學(xue)的發(fa)展，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)基(ji)因(yin)(yin)組學(xue)領(ling)域得(de)到了迅(xun)猛(meng)發(fa)展，越來越多的藥(yao)(yao)(yao)物(wu)基(ji)因(yin)(yin)組學(xue)生(sheng)物(wu)標記物(wu)及(ji)其檢測方法相繼涌現。藥(yao)(yao)(yao)物(wu)基(ji)因(yin)(yin)組學(xue)已成為指(zhi)導臨床個體(ti)化用藥(yao)(yao)(yao)、評(ping)估嚴(yan)重藥(yao)(yao)(yao)物(wu)不良反應發(fa)生(sheng)風(feng)險、指(zhi)導新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研發(fa)和評(ping)價新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的重要工(gong)具，部分上市的新(xin)藥(yao)(yao)(yao)僅限于特定基(ji)因(yin)(yin)型適應癥患者(zhe)。
華法林是(shi)臨(lin)床上常用的抗凝藥物，是(shi)深靜脈(mo)血(xue)栓、心(xin)房纖顫、心(xin)臟瓣膜置換術和肺栓塞等疾病的一線用藥，其臨(lin)床療效和不(bu)良反應存在很大的個體差異，血(xue)藥濃(nong)度過高或敏感性增(zeng)加可(ke)導(dao)致嚴重出血(xue)事件。
除了代(dai)謝(xie)酶CYP2C9的(de)(de)基因多態(tai)性可以(yi)影響到華(hua)法林(lin)的(de)(de)療(liao)效之外，其作(zuo)用靶點維(wei)生(sheng)(sheng)素(su)K環(huan)氧化(hua)物還原酶（VKORC1）以(yi)及維(wei)生(sheng)(sheng)素(su)K單(dan)氧酶(CYP4F2)編碼基因的(de)(de)多態(tai)性也在華(hua)法林(lin)需(xu)求劑量的(de)(de)個體差異中發(fa)揮著一(yi)定的(de)(de)作(zuo)用。
1、CYP2C9
CYP2C9 是細胞色素 P450 酶(mei)（CYP）第二(er)亞家族中的重要成員，占肝微粒(li)體 P450蛋白總量的20％。CYP2C9 參與抗凝血藥(yao)、抗驚厥藥(yao)、降(jiang)糖藥(yao)、非甾體類(lei)解熱鎮痛抗炎(yan)藥(yao)、抗高血壓藥(yao)以及利尿藥(yao)等(deng)多(duo)種藥(yao)物(wu)的羥化代謝，其(qi)中華(hua)法(fa)林(lin)、甲苯磺丁脲(niao)和苯妥因(yin)均為(wei)治療指(zhi)數較窄的藥(yao)物(wu)。
CYP2C9 活(huo)性(xing)變化(hua)可導(dao)致(zhi)(zhi)這些藥物(wu)體(ti)內濃度(du)出現較大(da)變化(hua)，甚至導(dao)致(zhi)(zhi)嚴重藥物(wu)不良反應的(de)發生。CYPC2C9*2和(he)CYP2C9*3均導(dao)致(zhi)(zhi) CYP2C9 酶活(huo)性(xing)降低，CYP2C9*3純合子個體(ti)酶活(huo)性(xing)僅為該位點(dian)野生型純合子基因(yin)型個體(ti)的(de) 4~6％。
中(zhong)(zhong)國(guo)人群中(zhong)(zhong) CYPC2C9*2 的頻(pin)率為 0％，CYPC2C9*3的頻(pin)率為 3％。CYP2C9 遺傳多態性導致其酶活(huo)性變化，從而導致藥物代謝(xie)種(zhong)(zhong)族和(he)(he)個體差(cha)異現象。華法(fa)林(lin)(lin)由 S-和(he)(he) R-兩(liang)種(zhong)(zhong)消旋體構(gou)成，其中(zhong)(zhong) S-華法(fa)林(lin)(lin)的抗(kang)凝活(huo)性約為 R-華法(fa)林(lin)(lin)的 5 倍(bei)。85％以上的 S-華法(fa)林(lin)(lin)在體內經 CYP2C9 代謝(xie)為無活(huo)性的代謝(xie)產物，CYP2C9*3 純(chun)合子和(he)(he)雜合子基因(yin)型個體 S-華法(fa)林(lin)(lin)的口服清(qing)除率分別下降90％和(he)(he)66％，因(yin)此華法(fa)林(lin)(lin)的給藥劑量需相應降低。
美國 FDA 已(yi)批準修改華(hua)法林產品說明書，推薦在使用華(hua)法林前進行 CYP2C9 基(ji)因檢測(ce)。
測(ce)定 CYP2C9*3 等位基因可用于指導中(zhong)國人群確(que)(que)定華(hua)法林的起(qi)始(shi)用藥(yao)劑量(liang)，并(bing)預測(ce)藥(yao)物毒性，結合國際標準化比值（International normalized ratio，INR）檢測(ce)值，估(gu)計華(hua)法林的維持(chi)劑量(liang)，確(que)(que)保用藥(yao)安(an)全。
2、VKORC1
維(wei)生素(su)k氧化(hua)還原酶(mei)(mei)是抗(kang)凝藥物(wu)華法林(lin)的(de)作用靶點。維(wei)生素(su)K環(huan)氧化(hua)物(wu)還原酶(mei)(mei)復合物(wu)1的(de)編碼基因VKORC1的(de)遺傳變異可通過影響VKORC1表達，從而影響華法林(lin)的(de)敏感性。
位(wei)于(yu)該基因(yin)(yin)啟動子區（-1639 G>A）的(de)單(dan)核苷酸突變 rs9923231可影(ying)響VKORC1的(de)表達(da)，是導致(zhi)華(hua)法林(lin)用藥劑(ji)量個體差異的(de)主要(yao)原因(yin)(yin)之(zhi)一(yi)。與該位(wei)點AA基因(yin)(yin)型患(huan)(huan)者相比，-1639GA和(he)GG基因(yin)(yin)型患(huan)(huan)者平均華(hua)法林(lin)劑(ji)量分別增加(jia)52％（95％CI：41~64％）和(he)102％（95％CI：85~118％）。
VKORC1多態性(xing)對華(hua)法(fa)林劑(ji)量(liang)影(ying)響(xiang)的(de)(de)比(bi)重因種(zhong)族而異，-1639GA和(he)GG基(ji)(ji)因型對白種(zhong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)華(hua)法(fa)林劑(ji)量(liang)的(de)(de)影(ying)響(xiang)比(bi)對亞(ya)洲人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)的(de)(de)影(ying)響(xiang)分別高10％和(he)50％。總體上，VKORC1多態性(xing)在不同(tong)種(zhong)族不同(tong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)群中(zhong)可解釋約27％華(hua)法(fa)林用(yong)藥劑(ji)量(liang)的(de)(de)個體差異。VKORC1 -1639A等位(wei)(wei)基(ji)(ji)因在亞(ya)洲人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)、白種(zhong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)和(he)黑種(zhong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)群中(zhong)的(de)(de)等位(wei)(wei)基(ji)(ji)因頻率(lv)分別為(wei)91.17％、38.79％和(he)10.81％（根據千人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)數據庫的(de)(de)結果(guo)：在亞(ya)洲人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)、白種(zhong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)和(he)黑種(zhong)人(ren)(ren)(ren)(ren)(ren)群中(zhong)的(de)(de)等位(wei)(wei)基(ji)(ji)因頻率(lv)分別為(wei)92%、40%和(he)7%），其頻率(lv)分布的(de)(de)種(zhong)族差異與華(hua)法(fa)林用(yong)藥劑(ji)量(liang)差異間具有很好的(de)(de)相(xiang)關性(xing)。VKORC多態性(xing)同(tong)時也影(ying)響(xiang)華(hua)法(fa)林用(yong)藥的(de)(de)臨床后果(guo)。
美國FDA于2007年(nian)批準修改華法林(lin)的產品說明書，推薦在使用華法林(lin)前對VKORC1進(jin)行基因檢測；2010年(nian)再次修改說明書，建議結合VKORC1和(he)CYP2C9基因型考慮華法林(lin)的初(chu)始用藥劑量(liang)。
臨床上(shang)也可(ke)根據考慮了VKORC1和CYP2C9基因型(xing)、年齡、身(shen)高(gao)、體重、種族(zu)、是否合(he)(he)用肝藥(yao)酶誘(you)導劑和是否合(he)(he)用胺碘酮(tong)等因素的(de)劑量計算公式確定(ding)華法林初始用藥(yao)劑量。
3、CYP4F2
CYP4F2 為維(wei)生(sheng)素(su)K單氧酶，可(ke)氧化底物生(sheng)成(cheng)ω-羥基衍生(sheng)物。CYP4F2*3可(ke)導(dao)致酶活性(xing)(xing)降低，野生(sheng)型(xing)純(chun)合子(zi)(zi)基因(yin)(yin)型(xing)個(ge)體(ti)代謝(xie)活性(xing)(xing)最(zui)高，CYP4F2*3雜合子(zi)(zi)其次，CYP4F2*3 純(chun)合子(zi)(zi)活性(xing)(xing)最(zui)低。CYP4F2*3 純(chun)合子(zi)(zi)個(ge)體(ti)酶活性(xing)(xing)下降導(dao)致維(wei)生(sheng)素(su)K濃度升高，華(hua)(hua)法林的抗凝效果增(zeng)(zeng)強。臨床(chuang)研究提示，CYP4F2*3 多(duo)態(tai)性(xing)(xing)與華(hua)(hua)法林穩態(tai)劑量相關，可(ke)解釋(shi)1~10％的華(hua)(hua)法林劑量個(ge)體(ti)差異。攜帶CYP4F2*3 等位(wei)基因(yin)(yin)的個(ge)體(ti)應用華(hua)(hua)法林時(shi)出血的風險顯著增(zeng)(zeng)加。
CPIC 指南建議降低 CYP4F2*3 純合子基因型個體華法林及香豆(dou)(dou)素(su)類抗凝藥（醋硝(xiao)香豆(dou)(dou)素(su)、苯丙香豆(dou)(dou)素(su)）的用(yong)藥劑量(liang)。
通過藥物基因(yin)組檢測出華法(fa)林(lin)(lin)基因(yin)位點(dian)酶代謝能力，可(ke)(ke)以幫(bang)助醫生準確(que)預(yu)測患者的(de)華法(fa)林(lin)(lin)維持劑(ji)量，可(ke)(ke)最(zui)大限度(du)地減(jian)少基因(yin)多態性對(dui)首次達到治(zhi)療INR值的(de)時間以及達到穩定劑(ji)量的(de)時間的(de)影響，減(jian)少由于過度(du)抗凝引起的(de)出血危險，從而實現(xian)安全用(yong)藥。
派森(sen)諾已開(kai)展華(hua)(hua)法林代謝基因(yin)檢測項目，為有需要用(yong)華(hua)(hua)法林進行藥物治療(liao)的患(huan)者提供檢測服務。
公(gong)司抗凝(ning)藥物基因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)項(xiang)目(mu)還有(you)阿司匹林(lin)療(liao)效基因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)、氯吡格雷(lei)代謝基因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)以及替格瑞洛療(liao)效基因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)項(xiang)目(mu)。
