2021-09-23
腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)(bao)的突變速率非(fei)常(chang)快，是一種(zhong)(zhong)高度異質(zhi)的組織。確(que)定腫瘤(liu)組織中(zhong)是否存在(zai)或存在(zai)哪些(xie)細(xi)胞(bao)(bao)亞(ya)群(qun)（或者叫克隆）具備轉移能力，哪些(xie)克隆對(dui)化療藥物是敏感的，這些(xie)信息對(dui)于臨床工作都(dou)非(fei)常(chang)有幫助。不同(tong)(tong)癌種(zhong)(zhong)、不同(tong)(tong)階段、不同(tong)(tong)病人(ren)的腫瘤(liu)微環境(jing)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)浸潤(run)以及(ji)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)圖譜情況差異巨(ju)大，這解釋(shi)了(le)(le)為什么有大量病人(ren)無法(fa)從免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)治(zhi)療中(zhong)獲(huo)益(yi)。免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)治(zhi)療的研(yan)發管線主(zhu)要集中(zhong)在(zai)組織水平的分子特征，對(dui)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)治(zhi)療藥物靶(ba)向的細(xi)胞(bao)(bao)和途徑(jing)等機制(zhi)缺乏透(tou)徹的了(le)(le)解，因(yin)此限制(zhi)了(le)(le)臨床試驗的成功率。如(ru)果獲(huo)得(de)了(le)(le)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)治(zhi)療前后靶(ba)細(xi)胞(bao)(bao)和作用途徑(jing)的詳細(xi)圖譜，無疑可以大大促進免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)療法(fa)的研(yan)究進展。
誰是未來藥物開發的主流工具
傳統(tong)的(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)治(zhi)療方法通常是(shi)先進(jin)(jin)行(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)形態學(xue)和(he)組織學(xue)診(zhen)斷，然后根(gen)據(ju)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)位置和(he)類(lei)型(xing)確定治(zhi)療方案。NGS技術和(he)生物信息(xi)學(xue)的(de)(de)(de)(de)發展“破譯”了(le)(le)腫(zhong)瘤(liu)(liu)細胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)密碼，促進(jin)(jin)了(le)(le)靶向治(zhi)療和(he)免疫治(zhi)療實現個(ge)性化(hua)醫(yi)療。但是(shi)目前的(de)(de)(de)(de)個(ge)性化(hua)醫(yi)療僅個(ge)性化(hua)于(yu)個(ge)體水平(ping)。然而(er)，個(ge)性化(hua)醫(yi)療科研無(wu)法針對藥物靶向體內(nei)的(de)(de)(de)(de)不同細胞(bao)(bao)(bao)及其信號進(jin)(jin)行(xing)深入解析。免疫治(zhi)療藥物對腫(zhong)瘤(liu)(liu)微環境的(de)(de)(de)(de)作用是(shi)多(duo)種層面的(de)(de)(de)(de)，如1)，激活腫(zhong)瘤(liu)(liu)內(nei)部的(de)(de)(de)(de)CD8+ T細胞(bao)(bao)(bao)，2)，抑(yi)制(zhi)免疫抑(yi)制(zhi)細胞(bao)(bao)(bao)，如Treg等，3)，激活DC細胞(bao)(bao)(bao)，4)，分泌促進(jin)(jin)招募免疫細胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)分子等。
單細胞測序(xu)技術可以有效評估免疫治療促使的腫瘤微環境內不同細胞的分子水平的差異，幫助我們更好地了解免疫治療的具體機制，篩選更好的動物模型，開展更精細的免疫療法藥效評估，揭示不同癌種不同病人腫瘤耐藥的分子機制，篩選更新的免疫治療靶點。
動物模型篩選
目前開發(fa)腫瘤免(mian)疫藥物的一個關鍵方式是使用(yong)臨床前動物模(mo)型。雖然許多重要的發(fa)現都(dou)是通過臨床前動物模(mo)型實現的，但(dan)是這些動物模(mo)型往(wang)往(wang)都(dou)是高度可變的，并且時常不(bu)能(neng)準確地概括(kuo)人類(lei)腫瘤患(huan)者(zhe)的反應。Zilionis等對肺(fei)癌患(huan)者(zhe)和(he)一種肺(fei)腺癌小鼠模(mo)型中髓(sui)系細胞的分析顯(xian)示，兩者(zhe)之(zhi)間(jian)的單核細胞和(he)樹突狀細胞具有(you)相當大(da)的保守(shou)性，但(dan)巨噬(shi)細胞亞群(qun)的差異很大(da)。
因此，利用單細胞測序技術獲得不同動物模型的細胞圖譜，并將之與病人圖譜進行比較后找到與患者腫瘤微環境分子和細胞特征相似的動物模型，從而用于正在開發的特定藥物的臨床前研究。 ;
免疫療效評估，開發協同療法
雖然免(mian)疫治療(liao)目(mu)前已經取得(de)了巨(ju)大的(de)進展，但大多(duo)數(shu)患(huan)者(zhe)對一線(xian)治療(liao)的(de)單一治療(liao)效果(guo)不佳。研(yan)究者(zhe)發現對于免(mian)疫治療(liao)的(de)組合具有巨(ju)大的(de)潛力。
經典的(de)組合(he)(he)方式是抗CTLA-4和(he)(he)抗PD-1的(de)聯(lian)合(he)(he)組合(he)(he)。這種組合(he)(he)已(yi)經證明對治療(liao)黑(hei)色(se)素(su)瘤等癌癥的(de)有(you)效單(dan)藥療(liao)法(fa)(fa)，目前已(yi)經正(zheng)在(zai)其它癌種中進(jin)行臨床(chuang)試驗。單(dan)細胞(bao)圖譜(pu)(pu)的(de)分子分辨率描(miao)繪聯(lian)合(he)(he)免疫(yi)療(liao)法(fa)(fa)在(zai)臨床(chuang)前或臨床(chuang)試驗中的(de)潛在(zai)協同、相(xiang)加、中性或拮抗的(de)細胞(bao)和(he)(he)活性分子。Gubin等用單(dan)細胞(bao)測序(xu)技(ji)術和(he)(he)質譜(pu)(pu)流式技(ji)術評估單(dan)用抗CTLA-4或抗PD-1以及兩者連用的(de)療(liao)效。聯(lian)合(he)(he)療(liao)法(fa)(fa)增(zeng)加了(le)(le)特異(yi)性CD4+ T細胞(bao)和(he)(he)單(dan)核細胞(bao)亞群的(de)擴增(zeng)，降低(di)了(le)(le)特異(yi)性巨噬細胞(bao)群體的(de)豐度。
新靶點開發
免(mian)疫治(zhi)療(liao)(liao)單(dan)藥治(zhi)療(liao)(liao)以及聯合(he)治(zhi)療(liao)(liao)在不(bu)同癌種之(zhi)間(jian)的療(liao)(liao)效不(bu)盡相同。Goswami等(deng)通過對多個(ge)癌種的免(mian)疫細胞(bao)進行(xing)質(zhi)譜流式分(fen)析方法分(fen)析了(le)不(bu)同T細胞(bao)圖譜，鑒定到膠(jiao)質(zhi)細胞(bao)瘤的多個(ge)病人具有較高豐度的CD73Hi的巨(ju)噬(shi)細胞(bao)，開(kai)發CD73作為一個(ge)免(mian)疫治(zhi)療(liao)(liao)新(xin)靶點。
單細胞技術助力藥物臨床試驗
對腫瘤患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)腫瘤進行單(dan)細胞測序圖譜分析，可以確定不(bu)同分類患(huan)者(zhe)(zhe)（如疾病分期、分子分型）腫瘤微環境的(de)(de)差異，或有(you)反(fan)應和無反(fan)應患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)差異，更好的(de)(de)理解治(zhi)療(liao)的(de)(de)作用(yong)機制，并在(zai)此基礎上開(kai)發針對標(biao)記物以及(ji)新的(de)(de)治(zhi)療(liao)靶(ba)點。
結論
傳統的(de)(de)(de)高通量篩選是現代(dai)藥(yao)物發現的(de)(de)(de)基礎。但是受(shou)限于(yu)監測技術，無(wu)法針對(dui)體內各類(lei)不(bu)同(tong)細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)作用途徑和分(fen)(fen)子機制進行分(fen)(fen)析，無(wu)法評估藥(yao)物對(dui)不(bu)同(tong)類(lei)別細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)響應(ying)。單(dan)細(xi)(xi)胞測序技術對(dui)藥(yao)物研發提供了新的(de)(de)(de)視角(jiao)，預計在不(bu)久的(de)(de)(de)將來，單(dan)細(xi)(xi)胞技術將成為藥(yao)物開發的(de)(de)(de)重要工具，并將推動(dong)免疫(yi)療法的(de)(de)(de)研發革(ge)命。
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