2017-06-14
表觀遺傳修飾怎么在不同物種間發生改變的？這些遺傳修飾是怎么影響進化的？2016年8月，喬治亞理工學院在Molecular Biology and Evolution雜志發表一篇題為Comparative Methylome Analyses Identify Epigenetic Regulatory Loci of Human Brain Evolution的文章，文中利用人、黑猩猩和恒河猴的腦樣本做全基因組甲基化比較分析，闡明在人腦的進化中DNA甲基化的變化。
首先分(fen)析人和(he)黑猩(xing)猩(xing)的(de)(de)(de)腦的(de)(de)(de)甲(jia)基化(hua)數據(ju)，鑒定差異性甲(jia)基化(hua)區域(yu)（DMRs），初步(bu)篩(shai)(shai)選(xuan)了278個DMRs區域(yu)。之(zhi)后(hou)用兩(liang)個恒(heng)河猴的(de)(de)(de)甲(jia)基化(hua)數據(ju)來評估人和(he)黑猩(xing)猩(xing)差異的(de)(de)(de)兩(liang)極分(fen)化(hua)。利(li)用這(zhe)種篩(shai)(shai)選(xuan)方(fang)法，我(wo)們鑒定了85個人類特(te)有的(de)(de)(de)和(he)102黑猩(xing)猩(xing)特(te)有的(de)(de)(de)DMRs。
差異性DMRs區域在(zai)人和(he)黑猩猩之間大約是584bp（67-2015bp），幾乎一(yi)半（46%）的(de)(de)(de)DMRs定位在(zai)已(yi)知(zhi)的(de)(de)(de)啟動子(zi)上，超過(guo)一(yi)半（54%）的(de)(de)(de)DMRs是定位在(zai)已(yi)知(zhi)基因的(de)(de)(de)啟動子(zi)的(de)(de)(de)外面(mian)。通過(guo)GO富集分析，以及DMRs和(he)DMRs的(de)(de)(de)相(xiang)鄰(lin)區域的(de)(de)(de)GWAS分析，發現DMRs或者(zhe)緊鄰(lin)DMRs的(de)(de)(de)基因顯著富集到一(yi)些與(yu)發育過(guo)程相(xiang)關的(de)(de)(de)通路中，包含(han)了神經系統發育，前(qian)腦發育，胚胎形成(cheng)。
我們分析了人(ren)(ren)類特有來自前額皮質層神(shen)經細胞(bao)的組蛋白(bai)-H3K4me3變化的數據(ju)。在H3K4me3富集(ji)或者(zhe)消耗(hao)的區(qu)域DMRs是顯著增多的。這些(xie)發現說明在人(ren)(ren)腦進(jin)化中（H3K4me3和DNA甲(jia)基化）會(hui)發生(sheng)協(xie)同的表觀遺傳改(gai)變。
相(xiang)互(hu)影(ying)響的(de)(de)DMRs主要是相(xiang)同的(de)(de)或者臨近的(de)(de)DMRs，但(dan)是一個(ge)(ge)相(xiang)互(hu)作(zuo)用的(de)(de)環上有(you)15個(ge)(ge)連續的(de)(de)DMRs在2號染色(se)(se)體上。我們發現幾(ji)乎一半的(de)(de)DMRs涉及(ji)到(dao)了227個(ge)(ge)與(yu)染色(se)(se)質(zhi)的(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用，278個(ge)(ge)DMRs有(you)247個(ge)(ge)至少與(yu)一個(ge)(ge)其他非(fei)-DMR區域有(you)顯著的(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用。因此，DMRs優先(xian)定位在參與(yu)染色(se)(se)質(zhi)環的(de)(de)區域，這(zhe)樣(yang)可以潛在的(de)(de)影(ying)響轉錄調控。
發現人(ren)類特有的(de)去甲(jia)基化DMRs明(ming)顯被活(huo)性調控染色(se)質標記，主要是啟動(dong)子(zi)(zi)和(he)增強子(zi)(zi)。相反，人(ren)類超甲(jia)基化區域有大(da)量(liang)的(de)DMRs通過不同組織形態被認為是靜(jing)止(zhi)的(de)染色(se)質。轉(zhuan)錄因子(zi)(zi)在DMRs的(de)結合活(huo)性以及他們(men)的(de)啟動(dong)子(zi)(zi)和(he)類似增強子(zi)(zi)的(de)表(biao)觀遺傳特征表(biao)明(ming)DMRs在人(ren)腦的(de)調控節(jie)點(dian)中起著積極作用。
在(zai)不同的(de)(de)(de)(de)方法獲得的(de)(de)(de)(de)（RNA-seq，SAGE，芯片）人(ren)，黑猩猩，恒河(he)猴(hou)的(de)(de)(de)(de)前額皮質層的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)數據中(zhong)(zhong)，6725個(ge)基因中(zhong)(zhong)只有(you)66個(ge)表(biao)現出(chu)了一(yi)致性。然(ran)而在(zai)其中(zhong)(zhong)一(yi)個(ge)數據中(zhong)(zhong)我們發現了在(zai)61個(ge)人(ren)特有(you)的(de)(de)(de)(de)DMRs中(zhong)(zhong)有(you)13個(ge)DMRs的(de)(de)(de)(de)甲基化(hua)和表(biao)達(da)分析是和人(ren)特有(you)的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)方式有(you)關聯的(de)(de)(de)(de)，包含涉及到神經(jing)學過程的(de)(de)(de)(de)重要基因，如CSPG5，SPG7，COBL等。結果表(biao)明人(ren)特有(you)的(de)(de)(de)(de)DMRs是和鄰近(jin)基因的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)變化(hua)有(you)關系的(de)(de)(de)(de)。
我們在(zai)(zai)51個TFBS結(jie)構中(zhong)(zhong)挑選(xuan)出了(le)41個人類的(de)(de)(de)單核苷酸替換。其中(zhong)(zhong)有部分TFs結(jie)合(he)在(zai)(zai)FOXP2區(qu)域(yu)，這(zhe)個基因對說話和語(yu)言表達很(hen)重(zhong)要(yao)，這(zhe)里調(diao)控著人腦中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)轉錄(lu)調(diao)控網絡。在(zai)(zai)DMRs中(zhong)(zhong)突變產生的(de)(de)(de)功(gong)能轉錄(lu)結(jie)合(he)位(wei)點和DMRs外面的(de)(de)(de)結(jie)合(he)位(wei)點相(xiang)比，發(fa)生的(de)(de)(de)概率平均值很(hen)低。這(zhe)說明這(zhe)樣(yang)的(de)(de)(de)突變在(zai)(zai)功(gong)能約(yue)束力很(hen)強的(de)(de)(de)區(qu)域(yu)不經常(chang)發(fa)生。
