2024-02-26
巨(ju)噬(shi)細胞(bao)(bao)(bao)（Macrophages，Mac）是一(yi)種廣泛(fan)分布(bu)于全身組(zu)織的(de)先(xian)天免疫(yi)(yi)細胞(bao)(bao)(bao)，屬于單核(he)吞(tun)噬(shi)系(xi)統。巨(ju)噬(shi)細胞(bao)(bao)(bao)具(ju)有(you)三(san)個基本的(de)功能，即免疫(yi)(yi)調(diao)節、吞(tun)噬(shi)和抗原呈遞。巨(ju)噬(shi)細胞(bao)(bao)(bao)能夠吞(tun)噬(shi)和殺滅胞(bao)(bao)(bao)內寄生蟲、細菌、腫瘤細胞(bao)(bao)(bao)以及自身衰老和異常(chang)的(de)細胞(bao)(bao)(bao)，在(zai)機體的(de)免疫(yi)(yi)防御、免疫(yi)(yi)自穩和免疫(yi)(yi)監視中(zhong)發(fa)揮重要作(zuo)用。那么從單細胞(bao)(bao)(bao)測序的(de)角度出發(fa)，巨(ju)噬(shi)細胞(bao)(bao)(bao)又可以玩出哪(na)些花(hua)樣，且聽一(yi)一(yi)道來。
01、巨噬細胞的起源 關(guan)于巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)起源，目(mu)前學者(zhe)(zhe)們認(ren)(ren)為有兩種(zhong)。最開始(shi)，大部分(fen)的(de)學者(zhe)(zhe)認(ren)(ren)為，巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)由(you)骨髓中(zhong)的(de)造血干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(Hematopoietic stem cells,HSCs)-普通髓系祖細(xi)(xi)胞(bao)（Common myeloid progenitor cells，CMP）-單(dan)核細(xi)(xi)胞(bao)(Monocytes,Mono)分(fen)化而來。隨著研究的(de)深(shen)入，一些研究證據(ju)表明，一部分(fen)的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)是來自胚胎(tai)卵(luan)黃囊和胎(tai)肝。 圖一 巨噬細胞的起(qi)源 根據巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)所(suo)處的組織部位，可以將(jiang)巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)分為小膠質細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、肝(gan)臟Kupffer細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、肺泡(pao)巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、破(po)骨細(xi)(xi)胞(bao)(bao)等等。 圖(tu)二 不同組織(zhi)中的特(te)異性巨噬(shi)細胞
02、巨噬細(xi)胞的類型 1、M1巨噬(shi)細胞(bao)和M2巨噬(shi)細胞(bao) 巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)命運取(qu)決(jue)于各種環境(jing)條(tiao)(tiao)件，不同(tong)的(de)環境(jing)條(tiao)(tiao)件會引(yin)發典型(xing)(xing)的(de)促(cu)炎(yan)(yan)(yan)M1反(fan)應或觸(chu)發M2免疫反(fan)應的(de)極化。通過(guo)干擾素-γ (IFN-γ) 和脂多(duo)糖 (LPS) 等(deng)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)子誘導(dao)的(de)是M1型(xing)(xing)巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。M1巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)產(chan)生(sheng)促(cu)炎(yan)(yan)(yan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)子，例如(ru)白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)(jie)素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死(si)因(yin)(yin)子-α (TNF-α)，參與(yu)促(cu)炎(yan)(yan)(yan)反(fan)應，具有(you)強大(da)抗腫瘤、清除(chu)凋亡細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)及壞死(si)組織的(de)能力。另一方面，M2巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)是由(you)白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)(jie)素 4 (IL-4) 和白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)(jie)素13（ IL-13）等(deng)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)子誘導(dao)的(de)交替激活的(de)巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。M2巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)通過(guo)分(fen)泌抗炎(yan)(yan)(yan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)子，如(ru)IL-10，產(chan)生(sheng)抗炎(yan)(yan)(yan)反(fan)應，參與(yu)腫瘤血(xue)管的(de)生(sheng)成和細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)外基質的(de)重塑(su)，還可以通過(guo)下(xia)調M1型(xing)(xing)巨(ju)(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)(jie)導(dao)的(de)功能和適應性免疫來控(kong)制炎(yan)(yan)(yan)癥反(fan)應，從而發揮促(cu)腫瘤進展的(de)作用。 總體而言，M1 和(he) M2 巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)代表巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)兩(liang)種(zhong)不同的激活狀態，M1 巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)參與促炎反應，M2 巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)參與抗炎功能。M1和(he)M2巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)是一種(zhong)平衡(heng)狀態，當組織微(wei)環境中的某些特定(ding)的細胞(bao)(bao)(bao)因子水(shui)平發(fa)生變(bian)化時，巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細胞(bao)(bao)(bao)會(hui)傾(qing)向于M1型或M2型，進而發(fa)揮特定(ding)的功能。 2、腫(zhong)瘤(liu)相關巨噬細胞（TAM） 嚴格來(lai)說，TAM不是一種穩定狀(zhuang)態下存(cun)在的(de)(de)(de)(de)巨噬(shi)細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)亞群，在腫瘤(liu)微環境（TME）中(zhong)，巨噬(shi)細胞(bao)(bao)則會搖身(shen)一變成(cheng)為(wei)TAM。TAM不僅能夠促進腫瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)生長、侵襲(xi)和(he)轉移，并對化療和(he)免疫檢(jian)查點抑制劑產生耐(nai)藥性(xing)，TAM也(ye)介導腫瘤(liu)吞(tun)噬(shi)作用，經適當(dang)的(de)(de)(de)(de)激(ji)活后也(ye)可以通過(guo)增強對腫瘤(liu)細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)吞(tun)噬(shi)作用和(he)細胞(bao)(bao)毒性(xing)來(lai)發揮抗腫瘤(liu)作用。 TAM的極(ji)化不(bu)是一個確定的過程，由于TME復雜性(xing)和巨(ju)噬細胞的高度(du)異質性(xing)，根(gen)據癌癥類型(xing)，TAM可(ke)以表(biao)現(xian)出強大(da)的功能和多樣性(xing)的表(biao)型(xing)。 3、單(dan)細胞測(ce)序中巨噬細胞分(fen)類 單細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)測(ce)序中，巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)M1、M2分(fen)類雖然是已(yi)經深(shen)入(ru)人心(xin)，但是，隨著研(yan)(yan)究(jiu)的(de)深(shen)入(ru)，越來越多的(de)學者發現，單單把(ba)巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)分(fen)為M1型和M2型，無(wu)法深(shen)入(ru)研(yan)(yan)究(jiu)巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)異質(zhi)性。因此(ci)越來越多的(de)文章開始采(cai)用機械分(fen)群的(de)方式來對巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)進行(xing)分(fen)類和命名，同時(shi)結合了巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)不同功能(neng)預(yu)測(ce)，對巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)異質(zhi)性有了更進一(yi)步地研(yan)(yan)究(jiu)。 通(tong)過(guo)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)相(xiang)關(guan)(guan)綜(zong)述可(ke)以(yi)發(fa)現，在(zai)(zai)癌癥的(de)單細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)測序研(yan)(yan)究中(zhong)，可(ke)以(yi)基(ji)于(yu)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)特征基(ji)因、富集通(tong)路(lu)和(he)功(gong)(gong)能(neng)(neng)等(deng)，將這些 TAM 亞群命(ming)名(ming)為干(gan)擾素引發(fa)的(de) TAM (IFN-TAM)、免疫(yi)(yi)調控(kong)TAM (Reg-TAM)、富含炎性(xing)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因子的(de) TAM (Inflam-TAM)、脂(zhi)質相(xiang)關(guan)(guan) TAM (LA-TAM)、促血管生成TAM (Angio-TAM)、RTM樣TAM (RTM-TAM) 和(he)增殖(zhi)TAM (Prolif-TAM)，詳(xiang)見圖(tu)三。這些巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)分(fen)類和(he)命(ming)名(ming)，極大(da)程度的(de)概括了巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內部的(de)異(yi)質性(xing)，對不同功(gong)(gong)能(neng)(neng)的(de)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)進(jin)(jin)行了詳(xiang)細(xi)(xi)(xi)(xi)的(de)描述。例如(ru)(ru)，IFN-TAM，高(gao)表達(da)IFN相(xiang)關(guan)(guan)基(ji)因，如(ru)(ru)CXCL10和(he) ISG15等(deng)，這類TAM在(zai)(zai)多種癌癥類型(xing)中(zhong)被發(fa)現，包括乳腺癌，結直腸(chang)癌和(he)肝(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌等(deng)等(deng)。在(zai)(zai)所有的(de)TAM中(zhong)，IFN-TAM最(zui)類似于(yu)M1型(xing)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。然而(er)，目前的(de)研(yan)(yan)究結果普遍認(ren)為M1型(xing)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)具(ju)有抗腫瘤的(de)功(gong)(gong)能(neng)(neng)，與此功(gong)(gong)能(neng)(neng)相(xiang)反(fan)，IFN-TAM則被發(fa)現為免疫(yi)(yi)抑(yi)制類巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，通(tong)過(guo)色氨酸降解和(he)調節T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)（Treg）的(de)募集來抑(yi)制免疫(yi)(yi)反(fan)應。在(zai)(zai)某些情況下，IFN-TAM 是否可(ke)能(neng)(neng)具(ju)有抗腫瘤功(gong)(gong)能(neng)(neng)有待進(jin)(jin)一步研(yan)(yan)究。 圖三(san) TAM的分型 當然，也有一(yi)些學者(zhe)采用(yong)了(le)高(gao)表達(da)的標記(ji)基因對巨噬細胞(bao)(bao)進行(xing)分(fen)類和(he)(he)注(zhu)釋(shi)。如2022年4月(yue)在(zai)Nat Commun上發表的一(yi)篇(pian)基于(yu)單細胞(bao)(bao)測序揭示結(jie)直腸(chang)癌(ai)TME景觀圖譜的文章"Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP+ fibroblasts and SPP1+ macrophages in colorectal cancer"，作(zuo)者(zhe)則(ze)是通(tong)過整合分(fen)析scRNA-seq數據(ju)，對髓系(xi)細胞(bao)(bao)進行(xing)細分(fen)，得到了(le)上調不同標記(ji)基因的巨噬細胞(bao)(bao)，同時對這些巨噬細胞(bao)(bao)進行(xing)注(zhu)釋(shi)，作(zuo)者(zhe)發現，SPP1+巨噬細胞(bao)(bao)是腫瘤特異(yi)性巨噬細胞(bao)(bao)，SPP1+巨噬細胞(bao)(bao)在(zai)結(jie)直腸(chang)癌(ai)中顯著浸潤并和(he)(he)不良預后(hou)及腫瘤免疫治(zhi)療耐受相關。 圖四 巨噬細胞(bao)注釋結果
03、總 結 通(tong)過(guo)上面的(de)介紹(shao)，我們(men)對巨噬細胞(bao)來(lai)源(yuan)和分(fen)類(lei)，有了一些系統性(xing)的(de)認知。在(zai)后續的(de)研(yan)(yan)究過(guo)程(cheng)中(zhong)，各位(wei)老師可以根據(ju)自己的(de)項目，調整(zheng)對巨噬細胞(bao)的(de)分(fen)類(lei)，從而對巨噬細胞(bao)內部異質性(xing)進行全面的(de)評估。派森諾生(sheng)物單(dan)細胞(bao)空轉產品部，能(neng)夠結(jie)合每位(wei)老師的(de)研(yan)(yan)究目的(de)，給予最合適(shi)的(de)巨噬細胞(bao)的(de)分(fen)類(lei)和注(zhu)釋結(jie)果，并且結(jie)合巨噬細胞(bao)的(de)基因集打分(fen)，助您在(zai)分(fen)析過(guo)程(cheng)中(zhong)快(kuai)速找到(dao)研(yan)(yan)究思路，快(kuai)來(lai)一起(qi)體驗下吧(ba)。
參考文獻： 1.Shanze Chen Abdullah F.U.H. Saeed, Quan Liu.et al.Macrophages in immunoregulation and therapeutics.Signal Transduct Target Ther. 2023; 8: 207. 2.Jing Li.et. al. Single-cell atlas of the immune microenvironment reveals macrophage reprogramming and the potential dual macrophage-targeted strategy in multiple myeloma. British Journal of Hematology. 2023. 3.劉怡辰, 向卉楠, 諸君, 等. 腫(zhong)(zhong)瘤相關(guan)巨噬細胞(bao)在腫(zhong)(zhong)瘤中(zhong)作用的研究(jiu)進展(zhan) [J] . 腫(zhong)(zhong)瘤研究(jiu)與臨(lin)床, 2021, 33(2) : 149-153. 4.Corliss BA.et al.Macrophages:an inflammatory link between angiogenesis and lymphangiogenesis[J].Microcirculation,2016,23(2): 95-121. 5.Ruo-Yu Ma,et al.Macrophage diversity in cancer revisited in the era of single-cell omics[J].Trends in Immunology.July 2022,Vol.43, No.7:P546-563. 6.Jingjing Qi,et al.Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP+ fibroblasts and SPP1+ macrophages in colorectal cancer.Nature Communications.2022 Apr 1;13(1):1742.
