阿爾(er)茨海默(mo)病(bing)(bing)(bing)（AD）是(shi)一(yi)種(zhong)學(xue)習記憶和(he)認知(zhi)功(gong)能(neng)進行(xing)(xing)性(xing)減(jian)退的(de)神經退行(xing)(xing)性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，而(er)結直腸癌（CRC）是(shi)全球癌癥(zheng)死亡的(de)主要(yao)病(bing)(bing)(bing)因，兩(liang)者的(de)發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)率(lv)都隨年齡增長(chang)而(er)上升。以往的(de)流行(xing)(xing)病(bing)(bing)(bing)學(xue)研(yan)究發(fa)(fa)現，這兩(liang)種(zhong)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)存在負相關性(xing)，但(dan)其(qi)發(fa)(fa)生(sheng)機(ji)制一(yi)直未(wei)能(neng)闡明。腸道(dao)微(wei)生(sheng)物群參與多(duo)種(zhong)生(sheng)理(li)功(gong)能(neng)，并已被證明參與許多(duo)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)過程，包(bao)括(kuo)AD和(he)CRC。然而(er)，尚不清(qing)楚腸道(dao)菌群的(de)失衡是(shi)否在AD和(he)CRC發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)率(lv)之間的(de)反比關系中(zhong)起作(zuo)用。基于以往研(yan)究發(fa)(fa)現，課(ke)題組提出了腸道(dao)微(wei)生(sheng)物群通過脂多(duo)糖（LPS）誘導炎癥(zheng)耐受在AD和(he)CRC發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)率(lv)的(de)反比關系中(zhong)發(fa)(fa)揮重要(yao)作(zuo)用的(de)科研(yan)假設(she)，并進行(xing)(xing)了一(yi)系列實驗研(yan)究。

1、AD小(xiao)鼠(shu)對AOM/DSS誘導的CRC腫瘤(liu)發生具有(you)顯著(zhu)的抗(kang)性

為了獲得(de)AD與(yu)CRC反向(xiang)關系的直接實驗(yan)證(zheng)據(ju)，研究者對SAMP8 AD樣小(xiao)(xiao)(xiao)鼠和(he)其對照SAMR1小(xiao)(xiao)(xiao)鼠進行AOM/DSS誘(you)導。10周(zhou)后(hou)SAMP8組小(xiao)(xiao)(xiao)鼠CRC模型建立成功率明(ming)顯(xian)降低(di)。SAMR1和(he)SAMP8小(xiao)(xiao)(xiao)鼠的結(jie)腸長度(du)都減(jian)(jian)少了，但與(yu)SAMR1小(xiao)(xiao)(xiao)鼠相比，SAMP8小(xiao)(xiao)(xiao)鼠的結(jie)腸長度(du)減(jian)(jian)少效(xiao)果(guo)減(jian)(jian)弱。在AOM/DSS誘(you)導后(hou)，SAMR1小(xiao)(xiao)(xiao)鼠的遠端結(jie)腸中(zhong)觀察(cha)(cha)到腫(zhong)(zhong)瘤結(jie)節，而SAMP8小(xiao)(xiao)(xiao)鼠的腫(zhong)(zhong)瘤數量和(he)體積(ji)與(yu)之相比均減(jian)(jian)少了。此外(wai)，在另(ling)一種轉基因AD小(xiao)(xiao)(xiao)鼠模型(5x FAD小(xiao)(xiao)(xiao)鼠)中(zhong)也觀察(cha)(cha)到對AOM/ DSS誘(you)導的CRC腫(zhong)(zhong)瘤發(fa)生(sheng)的抗性，與(yu)對照C57小(xiao)(xiao)(xiao)鼠相比，腸道長度(du)增(zeng)加，腫(zhong)(zhong)瘤數量和(he)體積(ji)減(jian)(jian)少，脾臟重量減(jian)(jian)少。這些數據(ju)提供了支持AD與(yu)CRC發(fa)生(sheng)負相關的主要證(zheng)據(ju)（Fig.1+SFig.1）。

Fig.1+SFig1：AD小(xiao)鼠對AOM/DSS誘導的(de)CRC腫(zhong)瘤發(fa)生表(biao)現(xian)出(chu)抗(kang)性

2、AD小鼠對AOM/DSS誘導的病理改變(bian)和(he)腸道炎癥的抑制表現出顯著的抗(kang)性(xing)

蘇木精和(he)(he)伊紅(HE)染色顯示，AOM/DSS誘導后，SAMR1小(xiao)鼠(shu)和(he)(he)SAMP8小(xiao)鼠(shu)均出現腸(chang)黏膜(mo)腺(xian)體紊亂和(he)(he)大量炎癥(zheng)(zheng)細胞(bao)(bao)浸(jin)潤的(de)(de)CRC發生(sheng)特征(zheng)。但與SAMR1組相(xiang)比，SAMP8組的(de)(de)紊亂腺(xian)體數量減(jian)少，炎癥(zheng)(zheng)細胞(bao)(bao)浸(jin)潤數量減(jian)少。這(zhe)些(xie)數據(ju)表明SAMP8小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)增(zeng)生(sheng)和(he)(he)炎癥(zheng)(zheng)受(shou)到抑制(zhi)。此(ci)外(wai)，SAMP8小(xiao)鼠(shu)結(jie)腸(chang)組織中(zhong)的(de)(de)細胞(bao)(bao)增(zeng)殖(zhi)受(shou)到抑制(zhi)。這(zhe)些(xie)病(bing)理(li)(li)表現在5 × FAD 和(he)(he) C57 小(xiao)鼠(shu)中(zhong)也得到了證實AOM/DSS誘導的(de)(de)CRC發生(sheng)伴(ban)隨著促炎細胞(bao)(bao)因(yin)(yin)子(zi)的(de)(de)釋放。IL-1β、IL-6和(he)(he)TNF-α 的(de)(de)mRNA水(shui)平顯著升高。與SAMR1組相(xiang)比，SAMP8小(xiao)鼠(shu)組的(de)(de)炎癥(zheng)(zheng)因(yin)(yin)子(zi)增(zeng)加有所減(jian)弱。這(zhe)些(xie)數據(ju)表明，AOM/ DSS誘導的(de)(de)AD小(xiao)鼠(shu)細胞(bao)(bao)增(zeng)殖(zhi)和(he)(he)腸(chang)道炎癥(zheng)(zheng)水(shui)平增(zeng)加的(de)(de)病(bing)理(li)(li)特征(zheng)被抑制(zhi)(Fig.1+SFig.1)。

Fig.1+SFig1：AD小鼠對AOM/DSS誘導的腸道炎癥表現(xian)出抗性(xing)

3、正常小(xiao)鼠(shu)的FMT減(jian)弱了(le)AD小(xiao)鼠(shu)對(dui)AOM/DSS誘導的腫瘤發生和炎癥反應的抵抗(kang)

為(wei)了(le)探(tan)索腸(chang)(chang)道(dao)微(wei)生物(wu)群(qun)是(shi)否在小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)AD和(he)CRC腫(zhong)瘤(liu)發生之(zhi)間的(de)反向關(guan)系(xi)(xi)中(zhong)(zhong)(zhong)發揮作(zuo)用，在SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)接受AOM/DSS治療之(zhi)前，將(jiang)(jiang)3月齡SAMR1小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)糞(fen)便移(yi)(yi)植(zhi)到SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)(zhong)(zhong)。SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)在FMT前給予抗生素(su)雞尾(wei)酒干預以清(qing)除(chu)腸(chang)(chang)道(dao)微(wei)生物(wu)群(qun)。結(jie)(jie)(jie)果表明，FMT顯(xian)著降(jiang)低(di)了(le)SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)腫(zhong)瘤(liu)發生抗性，AOM/DSS治療后CRC腫(zhong)瘤(liu)發生增(zeng)加，結(jie)(jie)(jie)腸(chang)(chang)長度縮短，腫(zhong)瘤(liu)數量和(he)體積增(zeng)加。同時(shi)，來著SAMR1小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)FMT增(zeng)加了(le)AOM/ DSS治療的(de)SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)結(jie)(jie)(jie)腸(chang)(chang)組織中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)炎癥、增(zeng)生評分和(he)細胞增(zeng)殖及結(jie)(jie)(jie)腸(chang)(chang)組織中(zhong)(zhong)(zhong)IL-1β、IL-6和(he)TNF-α的(de)mRNA水平。有趣的(de)是(shi)，將(jiang)(jiang)SAMR1小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)(zhong)(zhong)糞(fen)便進(jin)行高(gao)溫(wen)高(gao)壓(HTHP)處理移(yi)(yi)植(zhi)到到SAMP8小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)(zhong)(zhong)，也(ye)(ye)加重了(le)AOM/ DSS誘導(dao)的(de)CRC病理特征和(he)炎癥反應(ying)，這(zhe)與AOM/DSS-FMT組的(de)結(jie)(jie)(jie)果一(yi)致。這(zhe)些數據表明，健康對照小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)糞(fen)便微(wei)生物(wu)群(qun)移(yi)(yi)植(zhi)可以逆轉AD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)對結(jie)(jie)(jie)直腸(chang)(chang)癌腫(zhong)瘤(liu)發生的(de)抑制作(zuo)用，提示腸(chang)(chang)道(dao)微(wei)生物(wu)群(qun)在AD和(he)結(jie)(jie)(jie)直腸(chang)(chang)癌之(zhi)間的(de)反向關(guan)系(xi)(xi)中(zhong)(zhong)(zhong)起關(guan)鍵(jian)作(zuo)用(Fig2)。此外，在C57和(he)5x FAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)(zhong)(zhong)FMT實驗結(jie)(jie)(jie)果也(ye)(ye)有類(lei)似的(de)結(jie)(jie)(jie)果。(見補充(chong)數據)。

Fig.2：對照小(xiao)(xiao)鼠的(de)FMT減弱了AD小(xiao)(xiao)鼠對AOM/ DSS誘導的(de)CRC腫(zhong)瘤發(fa)生的(de)抗性，并逆(ni)轉了AD小(xiao)(xiao)鼠被抑制的(de)腸道炎(yan)癥。

4、Prevotella 和(he)(he) Bacteroides是AD和(he)(he)CRC反向(xiang)關(guan)系的關(guan)鍵候(hou)選者，并(bing)表現出(chu)涉及LPS生物合成途(tu)徑的機制

為了篩選(xuan)與AD和CRC相關的(de)(de)關鍵(jian)候選(xuan)細(xi)菌(jun)屬，對(dui)AD小(xiao)鼠、aMCI（遺忘型輕度認知障(zhang)礙(ai)）、CRC患者及(ji)NC正常組(zu)糞便進行了16S 測序。Adonis分(fen)(fen)析(xi)顯(xian)示，SAMR1和SAMP8小(xiao)鼠樣品(pin)在組(zu)內呈現聚(ju)類趨(qu)勢。SAMR1組(zu)和SAMP8組(zu)之間(jian)、NC組(zu)和aMCI組(zu)之間(jian)的(de)(de)分(fen)(fen)布存在顯(xian)著(zhu)差異（見補(bu)充(chong)數據）。

采用(yong)LEfSe篩選各組間差異菌屬（LDA > 4，P < 0.05）在科水平(ping)上，與SAMR1小鼠和NC相比(bi)，SAMP8小鼠和aMCI患者(zhe)中Bacteroidaceae和Prevotellaceae的(de)相對豐(feng)度顯著增(zeng)加(jia)。在屬水平(ping)上，在SAMP8小鼠aMCI患者(zhe)中也(ye)觀察到Bacteroides和Prevotella的(de)相對豐(feng)度增(zeng)加(jia)（Fig.3）。

利用腸道菌(jun)(jun)群數(shu)(shu)據庫(GMrepo)對(dui)NC和(he)(he)CRC患者糞(fen)便中AD相關的腸道菌(jun)(jun)群進行分(fen)析(xi)。發現CRC患者中Bacteroides和(he)(he)Prevotella的相對(dui)豐(feng)度(du)明顯低于NC。對(dui)AOM/DSS-SAMP8和(he)(he)AOM/DSS-FMT小鼠糞(fen)便的LEfSe分(fen)析(xi)顯示，AOM/DSS-FMT組Prevotella的相對(dui)豐(feng)度(du)顯著降低。差異檢驗和(he)(he)隨(sui)機(ji)森林(lin)也顯示了(le)相同(tong)的結果(guo)。這些數(shu)(shu)據進一步(bu)支持(chi)了(le)擬桿菌(jun)(jun)和(he)(he)普雷(lei)沃(wo)氏(shi)菌(jun)(jun)在結直腸癌和(he)(he)AD的反向(xiang)關系中的關鍵作用（Fig.3）。

PICRUSt2功能預測結果表明(ming)(ming)，與SAMR1小(xiao)(xiao)鼠相比(bi)，SAMP8小(xiao)(xiao)鼠的(de)(de)脂(zhi)多糖(tang)生(sheng)物合成、嘌呤代(dai)謝(xie)和(he)氧(yang)化(hua)磷(lin)酸(suan)(suan)化(hua)代(dai)謝(xie)途徑增(zeng)強。aMCI患者豐富的(de)(de)KEGG通路包括LPS生(sheng)物合成、RNA降解(jie)、氧(yang)化(hua)磷(lin)酸(suan)(suan)化(hua)和(he)丙酸(suan)(suan)代(dai)謝(xie)。這些數據表明(ming)(ming)，Bacteroides和(he)Prevotella衍生(sheng)的(de)(de)LPS可能在AD和(he)CRC之(zhi)間(jian)的(de)(de)反向關(guan)系中發揮(hui)作用(yong)（Fig.3）。

Fig.3：AD和(he)CRC反(fan)向關系的(de)關鍵菌群鑒定

5、Prevotella來源的LPS處理可誘導體(ti)內和體(ti)外(wai)炎癥的耐受(shou)性

CRC的(de)發(fa)病機(ji)制依賴于炎(yan)癥反應和促炎(yan)細胞因(yin)子(zi)(zi)的(de)釋放。為了闡(chan)明來(lai)自(zi)腸道微生物群(qun)的(de)LPS對促炎(yan)細胞因(yin)子(zi)(zi)釋放的(de)影響，通(tong)過(guo)腹(fu)腔注射(she)來(lai)自(zi)不(bu)同細菌(jun)的(de)低(di)劑(ji)量(liang)LPS (0.1 mg/kg)對C57小鼠(shu)進(jin)行(xing)預(yu)處理。24h后，腹(fu)腔注射(she)E. coli的(de)高劑(ji)量(liang)LPS (1 mg/kg)作為刺(ci)激，然后用ELISA檢測血清(qing)中炎(yan)癥因(yin)子(zi)(zi)的(de)濃度(du)。結果顯示，大劑(ji)量(liang)E. coli來(lai)源的(de)LPS刺(ci)激后，用Prevotella來(lai)源的(de)LPS預(yu)處理可顯著降低(di)血清(qing)中IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

為了檢測預處(chu)理和LPS刺激(ji)過程中促炎細(xi)胞因子的動(dong)態變化(hua)，將培養的外(wai)周(zhou)血單核細(xi)胞(PBMCs)用不同細(xi)菌來(lai)源的低(di)劑量LPS (10 ng/mL)預刺激(ji)24 h，然后(hou)暴(bao)露(lu)于(yu)高劑量E. coli來(lai)源的LPS (100 ng/mL) 24 h。結(jie)果表明，當暴(bao)露(lu)于(yu)高濃度(du)E. coli來(lai)源的LPS刺激(ji)時，預刺激(ji)來(lai)自(zi)Prevotella的LPS可(ke)以有效降低(di)PBMC的炎癥反應。

為了(le)探究不(bu)同(tong)(tong)細(xi)菌(jun)LPS的(de)(de)結(jie)構和成(cheng)分(fen)(fen)差異，我們(men)從E. coli、Bacteroides,和Prevotella的(de)(de)LPS中(zhong)提(ti)(ti)取(qu)了(le)LPS的(de)(de)核心抗原成(cheng)分(fen)(fen)脂(zhi)(zhi)質A。并進行離(li)子色譜(XIC)分(fen)(fen)析發現，與E. coli源性(xing)LPS提(ti)(ti)取(qu)的(de)(de)脂(zhi)(zhi)質A相比，從Prevotella 源性(xing)LPS提(ti)(ti)取(qu)的(de)(de)脂(zhi)(zhi)質A在(zai)保留(liu)時間(jian)軸(zhou)上(shang)具有不(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)峰面積。這些結(jie)果表明，用Prevotella來源的(de)(de)LPS預刺激可誘(you)導體內(nei)和體外的(de)(de)炎癥(zheng)耐受。潛在(zai)的(de)(de)機制可能與來自不(bu)同(tong)(tong)細(xi)菌(jun)的(de)(de)LPS的(de)(de)不(bu)同(tong)(tong)結(jie)構或成(cheng)分(fen)(fen)有關(guan)（Fig.4）。

Fig.4：低劑(ji)量的Prevotella源性LPS預處理在體(ti)(ti)內和(he)體(ti)(ti)外均(jun)可(ke)誘(you)導炎癥耐受

6、在(zai)AD小(xiao)鼠和(he)aMCI患者中，腸道屏障通透性(xing)增加促進腸道LPS滲(shen)漏進入循環

  Alcian blue 染色(se)檢(jian)測腸(chang)屏障(zhang)完整(zheng)性(xing)，結(jie)果顯(xian)(xian)示，與SAMR1小(xiao)鼠(shu)(shu)相比，SAMP8小(xiao)鼠(shu)(shu)的內黏液(ye)層厚度和覆蓋范圍明顯(xian)(xian)減少。為了檢(jian)測腸(chang)道屏障(zhang)的通透性(xing)，我們給(gei)小(xiao)鼠(shu)(shu)灌胃FITC-葡聚糖，結(jie)果SAMP8小(xiao)鼠(shu)(shu)血清(qing)FITC熒(ying)光強度較SAMR1小(xiao)鼠(shu)(shu)明顯(xian)(xian)升(sheng)高(gao)。同(tong)時，SAMP8小(xiao)鼠(shu)(shu)和aMCI患者(zhe)的血清(qing)LPS水平也分別較SAMR1小(xiao)鼠(shu)(shu)和NC組顯(xian)(xian)著(zhu)升(sheng)高(gao)這些結(jie)果表明，腸(chang)道微生物(wu)群的失衡增加了腸(chang)道屏障(zhang)的通透性(xing)，促進(jin)了LPS從腸(chang)道吸(xi)收到血液(ye)中，導致AD小(xiao)鼠(shu)(shu)和aMCI患者(zhe)的認知能(neng)力下(xia)降(jiang)(見(jian)補充數據)。

7、Prevotella來源的LPS預處理(li)可同時導致(zhi)小鼠(shu)認知功能障(zhang)礙和CRC腫(zhong)瘤發生抵抗(kang)

為了(le)研(yan)究普(pu)Prevotella來源(yuan)的(de)LPS是否(fou)在AD和CRC之間(jian)的(de)反(fan)向關系中(zhong)發(fa)揮作用，用來自(zi)不同細菌來源(yuan)的(de)LPS預(yu)處(chu)理SAMR1小鼠，在認知功能(neng)中(zhong)，發(fa)現(xian)(xian)用Prevotella來源(yuan)的(de)LPS預(yu)處(chu)理會(hui)誘導SAMR1小鼠的(de)認知能(neng)力下(xia)降(jiang)。為了(le)確(que)定普(pu)雷沃氏菌衍生(sheng)的(de)LPS如(ru)何影響認知功能(neng)，測量了(le)腸道屏(ping)障的(de)完整(zheng)性。結果表明，LPS預(yu)刺激(ji)可降(jiang)低內層黏液的(de)厚度(du)和相(xiang)對(dui)覆(fu)蓋率。與(yu)其他(ta)細菌來源(yuan)的(de)LPS相(xiang)比(bi)，Prevotella衍生(sheng)的(de)LPS對(dui)增加腸屏(ping)障通透性的(de)作用更為顯著(zhu)。此外，與(yu)對(dui)照組(zu)相(xiang)比(bi)，發(fa)現(xian)(xian)Prevotella組(zu)的(de)LPS濃度(du)顯著(zhu)升高。

在(zai)(zai)對SAMR1小(xiao)鼠進行Prevotella來源(yuan)的(de)(de)LPS預(yu)(yu)(yu)處(chu)理是否具有(you)抗癌(ai)(ai)(ai)特(te)性的(de)(de)研究(jiu)中(zhong)(zhong)發(fa)(fa)現，與其他組相比，Prevotella來源(yuan)的(de)(de)LPS預(yu)(yu)(yu)處(chu)理并沒有(you)降(jiang)低(di)CRC腫(zhong)瘤(liu)(liu)發(fa)(fa)生的(de)(de)成功率(lv)，但(dan)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)數量和體(ti)積明顯(xian)減(jian)少，結(jie)腸(chang)長度明顯(xian)增加。Prevotella來源(yuan)的(de)(de)LPS預(yu)(yu)(yu)處(chu)理降(jiang)低(di)了(le)(le)HE染色測量的(de)(de)炎癥(zheng)等。Prevotella來源(yuan)的(de)(de)LPS預(yu)(yu)(yu)處(chu)理也降(jiang)低(di)了(le)(le)小(xiao)鼠結(jie)腸(chang)組織中(zhong)(zhong)IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ的(de)(de)mRNA水平，但(dan)脾(pi)臟重量未見明顯(xian)變(bian)化。這些(xie)結(jie)果表明，Prevotella衍(yan)(yan)生的(de)(de)LPS可以(yi)同時誘導(dao)小(xiao)鼠認(ren)知能(neng)力下降(jiang)并抑(yi)制結(jie)直腸(chang)癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)發(fa)(fa)生。還觀察了(le)(le)LPS預(yu)(yu)(yu)刺激(ji)對轉(zhuan)基因(yin)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)小(xiao)鼠模(mo)型APC (min/+) CRC病理表型的(de)(de)影響(xiang)。發(fa)(fa)現在(zai)(zai)轉(zhuan)基因(yin)CRC模(mo)型中(zhong)(zhong)，普雷(lei)沃氏菌(jun)來源(yuan)的(de)(de)LPS預(yu)(yu)(yu)刺激(ji)對癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)預(yu)(yu)(yu)防的(de)(de)抗炎作用(yong)(yong)不顯(xian)著(zhu)。綜(zong)上所述，這些(xie)數據支持了(le)(le)Prevotella衍(yan)(yan)生的(de)(de)LPS在(zai)(zai)誘導(dao)認(ren)知功能(neng)障礙(ai)和CRC腫(zhong)瘤(liu)(liu)發(fa)(fa)生抵抗中(zhong)(zhong)的(de)(de)關鍵作用(yong)(yong)（Fig.5+補充數據）。

Fig.5：Prevotella來源的LPS預(yu)處(chu)理可同時導致小鼠認知功能(neng)障礙和CRC腫瘤(liu)發(fa)生抵抗

綜上所述(shu)，通過誘(you)導(dao)5×FAD和SAMP8 AD小鼠的(de)(de)(de)(de)CRC腫瘤發(fa)生(sheng)(sheng)，證實了(le)(le)AD和CRC之間(jian)的(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)(sheng)率成反比關(guan)(guan)系，隨后(hou)證明(ming)腸道(dao)微生(sheng)(sheng)物群(qun)失衡在(zai)AD和CRC的(de)(de)(de)(de)負(fu)相關(guan)(guan)中起關(guan)(guan)鍵(jian)作用。研究結果為(wei)進一步(bu)深入探索AD與(yu)CRC的(de)(de)(de)(de)反比關(guan)(guan)系奠定了(le)(le)生(sheng)(sheng)物學(xue)基礎(chu)，為(wei)從整體(ti)角度認識疾(ji)病與(yu)疾(ji)病之間(jian)的(de)(de)(de)(de)關(guan)(guan)系提(ti)供了(le)(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)視角，也為(wei)臨(lin)床制定AD和CRC的(de)(de)(de)(de)預防和治療(liao)策略提(ti)供了(le)(le)實驗依據。

AD常用模型知多少？

1、快速老化模型(xing)

日本(ben)京都(dou)大學竹田俊男教(jiao)授在(zai) 1968 年(nian)培育(yu)出快(kuai)速老(lao)化(hua)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)（SAM），在(zai)此基礎上又于 1975 年(nian)培育(yu)出易快(kuai)速老(lao)化(hua)系小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)（SAMP）和(he)抗快(kuai)速老(lao)化(hua)系小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)（SAMR）。其(qi)中(zhong) SAMP8 小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)在(zai)學習記憶減退、神經遞(di)質改變(bian)、APP代謝異常、Aβ沉(chen)積等(deng)方面表現出與年(nian)齡(ling)相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)AD臨床特征，一致認為(wei)(wei)是研究 AD 最好的(de)(de)(de)動物(wu)模(mo)型。SAMP8小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)一般生存時間為(wei)(wei)12-13個月，在(zai)6個月齡(ling)之后進入老(lao)化(hua)加(jia)速期(qi)。在(zai)月齡(ling)相(xiang)同情(qing)況下(xia)，SAMR1小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)表現出抗癡(chi)呆特征，在(zai)實驗研究中(zhong)一般作為(wei)(wei)SAMP8 鼠(shu)的(de)(de)(de)對照。快(kuai)速老(lao)化(hua)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)具有飼養周期(qi)短，衰老(lao)特征明顯的(de)(de)(de)優點(dian)，但(dan)快(kuai)速老(lao)化(hua)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)相(xiang)比(bi)其(qi)他模(mo)型小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)價格較(jiao)貴，且SAM 動物(wu)繁殖能力較(jiao)弱，相(xiang)對來源較(jiao)少，具有一定的(de)(de)(de)局限性。

2、基因編輯型

在(zai)現階段(duan)(duan)研究中，所使用(yong)到(dao)的(de)AD小鼠基因(yin)(yin)(yin)編(bian)輯模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)主要是將人(ren)類AD相(xiang)關基因(yin)(yin)(yin)通過(guo)轉基因(yin)(yin)(yin)的(de)手(shou)段(duan)(duan)轉入小鼠基因(yin)(yin)(yin)組中，使小鼠表現出AD的(de)病(bing)(bing)理(li)(li)特征。統計發現，大部分(fen)小鼠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)圍(wei)繞淀粉樣斑塊病(bing)(bing)理(li)(li)學（相(xiang)關基因(yin)(yin)(yin)APP、PSEN1）構建而成(cheng)，而涉及Tau蛋白異常聚集病(bing)(bing)理(li)(li)學（相(xiang)關基因(yin)(yin)(yin)MAPT）的(de)小鼠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)較少。目前文(wen)獻中使用(yong)頻率較高（>200）的(de)小鼠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)分(fen)別是APP/PS1模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)、5xFAD模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)、Tg2576模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)、3xTg-AD模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)。