期刊： Water Research

通訊作者：劉洋成、汪陽、項崢

單位：遼(liao)寧(ning)大學(xue)、沈陽(yang)市安寧(ning)醫院

影響因子：11.5

近日(ri)，遼寧大(da)學(xue)項(xiang)崢研(yan)究(jiu)員團(tuan)隊在(zai)《Water Research》上發表(biao)了題為Disinfection by-products of metformin in the environment: a systematic toxicity evaluation on gut-liver-brain axis homeostasis and establishment of a detection method based on NiFe-LDOs/N-BC composite的(de)(de)研(yan)究(jiu)成果，通過毒理(li)學(xue)、腸道菌群(qun)分析和代謝(xie)組學(xue)來探討二甲(jia)雙胍消毒副(fu)產物對(dui)肝-腸-腦(nao)軸的(de)(de)毒性作(zuo)用并建立(li)新的(de)(de)痕(hen)量(liang)檢(jian)測方法(fa)。

本研究中腸(chang)道菌群部分(fen)數據(ju)檢測和分(fen)析工作(zuo)由上海派森諾生物科技股份有限公司完成~

一、研究背景(jing)

二(er)甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)（Metformin）是治療2型糖(tang)尿病(bing)的(de)(de)一線藥(yao)物(wu)，其消(xiao)耗(hao)量(liang)巨大(da)，中(zhong)(zhong)國地(di)區每年(nian)的(de)(de)用(yong)量(liang)在(zai)800噸(dun)以上(shang)。由于(yu)二(er)甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)在(zai)體(ti)內(nei)不與血紅蛋白(bai)結合，幾乎(hu)以原型藥(yao)的(de)(de)形(xing)式隨尿液和糞(fen)便排除體(ti)外，最(zui)終進入地(di)表水環境(jing)中(zhong)(zhong)。近年(nian)來，二(er)甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)作為一種(zhong)新興污染物(wu)已成(cheng)為在(zai)水環境(jing)中(zhong)(zhong)可(ke)(ke)被(bei)檢(jian)(jian)測(ce)到的(de)(de)濃度(du)最(zui)高(gao)的(de)(de)藥(yao)物(wu)之(zhi)一。在(zai)自(zi)來水消(xiao)毒(du)(du)過程中(zhong)(zhong)，水中(zhong)(zhong)的(de)(de)二(er)甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)與氯化(hua)(hua)消(xiao)毒(du)(du)劑反應生成(cheng)化(hua)(hua)合物(wu)Y（C4H6ClN5），和C（C4H6ClN3）。化(hua)(hua)合物(wu)C廣泛存在(zai)于(yu)自(zi)來水中(zhong)(zhong)，最(zui)大(da)檢(jian)(jian)測(ce)濃度(du)可(ke)(ke)達(da)9.7 ng L-1。目前，這兩種(zhong)消(xiao)毒(du)(du)副產(chan)物(wu)的(de)(de)毒(du)(du)性評價(jia)尚屬空(kong)白(bai)。同時(shi)，由于(yu)化(hua)(hua)合物(wu)C含量(liang)較低，現(xian)有檢(jian)(jian)測(ce)技術以采用(yong)液相色譜(pu)質譜(pu)聯(lian)用(yong)儀(yi)為主(zhu)開展分析(xi)工(gong)作，導致檢(jian)(jian)測(ce)成(cheng)本(ben)過高(gao)。本(ben)研究(jiu)系統地(di)探究(jiu)二(er)甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)消(xiao)毒(du)(du)副產(chan)物(wu)化(hua)(hua)合物(wu)C和Y在(zai)小鼠體(ti)內(nei)的(de)(de)毒(du)(du)性特征、作用(yong)機制，并且建立化(hua)(hua)合物(wu)C的(de)(de)高(gao)效、靈敏、低成(cheng)本(ben)的(de)(de)HPLC檢(jian)(jian)測(ce)方(fang)法，對于(yu)精準評估其環境(jing)健(jian)康風(feng)險、構(gou)建科學有效的(de)(de)風(feng)險管理策略以及維(wei)護(hu)生態系統與公眾(zhong)健(jian)康安全，具有不可(ke)(ke)或缺的(de)(de)關(guan)鍵意(yi)義與深遠(yuan)價(jia)值。

二、實驗(yan)設計

三、研究(jiu)結(jie)果

1、化合(he)物(wu)C和Y的ADMET分析

兩種(zhong)副(fu)產物的(de)Caco-2滲透率(lv)值均高于(yu)參考值，表明(ming)它們(men)可以通(tong)過胃和腸從飲用水(shui)中攝取。C和Y在(zai)ADMET預(yu)測(ce)中均具有肝毒(du)(du)性。血腦屏障（BBB）穿透的(de)陽性結果表明(ming)，應考慮腦神經(jing)毒(du)(du)性。這(zhe)些預(yu)測(ce)結果表明(ming)，化合物C和Y可能對腸-肝-腦軸有潛在(zai)影響（具體數據見補(bu)充文件(jian)tableS1）。

2、化合物C急性(xing)口服毒(du)性(xing)評估

在(zai)單次給藥化(hua)合物(wu)C后14d內觀察(cha)小(xiao)鼠毒(du)性體(ti)征和癥狀的(de)發展。隨著(zhu)暴露劑量(liang)的(de)增加(jia)，觀察(cha)到小(xiao)鼠有(you)躁狂(kuang)、拖沓步態和緩慢顫抖爬行的(de)狀態。不同性別的(de)死亡小(xiao)鼠數量(liang)和LD50值不同（具體(ti)數據見補(bu)充文件），化(hua)合物(wu)C對雄性小(xiao)鼠的(de)毒(du)性更大。

3、化(hua)合物C和(he)Y的亞急性(xing)口服(fu)毒性(xing)實驗(yan)

根據急性毒(du)性試驗的結果，雄(xiong)性小鼠對化合物(wu)C更敏感，被選為亞急性毒(du)性試驗對象。化合物(wu)Y與化合物(wu)C相同的劑量給藥。

3.1、化合(he)物C和Y對體重和組(zu)織病理(li)學(xue)的影響

與(yu)空(kong)白組體(ti)重(zhong)的(de)(de)穩定(ding)增加相比，化合物C和(he)(he)Y組的(de)(de)體(ti)重(zhong)增加或減少更(geng)慢。Y和(he)(he)C組小(xiao)鼠(shu)(shu)腹(fu)表現出腹(fu)部腫脹、持(chi)續攣縮(suo)、進(jin)食(shi)減少和(he)(he)頭(tou)發變(bian)暗(an)。使(shi)用組織(zhi)病理(li)(li)學分析對小(xiao)鼠(shu)(shu)主要(yao)器(qi)官中的(de)(de)化合物C和(he)(he)Y進(jin)行(xing)毒性篩查(cha)。攝(she)入C和(he)(he)Y會(hui)導致(zhi)肝(gan)細(xi)胞(bao)彌(mi)漫性空(kong)泡(pao)化、局部壞死和(he)(he)核固(gu)縮(suo)(Fig. 2)。腦病理(li)(li)學表明，C和(he)(he)Y導致(zhi)海馬神(shen)(shen)經(jing)元核濃縮(suo)、排(pai)列紊亂、神(shen)(shen)經(jing)元結(jie)構松(song)散，正常(chang)神(shen)(shen)經(jing)元數量呈劑(ji)量依賴(lai)性減少，尤其(qi)是在海馬齒狀回的(de)(de)DG和(he)(he)CA1區（Fig.3）。其(qi)他主要(yao)器(qi)官（脾、腎、腸、肺、心臟(zang)和(he)(he)胃(wei)）沒有觀察到(dao)明顯的(de)(de)異常(chang)。

Fig. 2：化(hua)合物C（A）和Y（B）的(de)體重變化(hua)；肝臟蘇木(mu)精(jing)和伊紅(hong)（H&E）染色（C-I）

Fig. 3：腦部H&E染色

3.2、化(hua)合(he)物C和Y對生化(hua)指標的影響

H&E染(ran)色顯(xian)示，化合物C和Y的攝入會導(dao)致肝(gan)損傷；因此，測量了四種(zhong)生化標志物TC、TG、AST和ALT的血清水平來(lai)評估其對肝(gan)臟的影響（Fig.4）。

與空白組相比，化(hua)合物(wu)C和(he)Y組以劑量依賴的(de)(de)(de)方式增(zeng)加了生化(hua)標志物(wu)的(de)(de)(de)水(shui)(shui)平。肝細胞損傷(shang)導致(zhi)(zhi)轉氨(an)酶(mei)(mei)（ALT和(he)AST）釋放到血液中，增(zeng)加血清中的(de)(de)(de)轉氨(an)酶(mei)(mei)水(shui)(shui)平。它還會影響膽固(gu)醇和(he)脂肪的(de)(de)(de)吸收(shou)和(he)分(fen)解，導致(zhi)(zhi)TC和(he)TG水(shui)(shui)平升高。因(yin)此，TC、TG、AST和(he)ALT水(shui)(shui)平的(de)(de)(de)升高表(biao)明，化(hua)合物(wu)C和(he)Y會導致(zhi)(zhi)肝損傷(shang)。

Fig.4：血清中(zhong)ALT、AST、TC、TG的含量。(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.0

3.3、化合物C和Y對神(shen)經(jing)遞質的影響

使用ELISA測量兩種(zhong)神(shen)經(jing)遞質的(de)血清水平(ping)來確(que)定其對大腦的(de)影(ying)響。（Fig.5）。

結(jie)果發現(xian)(xian)，暴(bao)露于化合物C后(hou)，DA和NE的(de)含量與空(kong)白組相比顯著(zhu)增(zeng)加（P<0.05），但Y組沒有明(ming)顯影響。DA和NE作(zuo)為興奮(fen)(fen)性(xing)遞(di)質(zhi)起(qi)著(zhu)至(zhi)關重要(yao)的(de)作(zuo)用，它們的(de)水平在接(jie)(jie)觸化合物C后(hou)會升高。急性(xing)毒性(xing)試驗結(jie)果也(ye)發現(xian)(xian)接(jie)(jie)觸化合物C后(hou)小鼠(shu)表(biao)現(xian)(xian)出躁狂等癥狀。這(zhe)些發現(xian)(xian)表(biao)明(ming)，接(jie)(jie)觸化合物C會觸發大腦神(shen)經元釋放神(shen)經遞(di)質(zhi)，導致興奮(fen)(fen)性(xing)反應。

Fig.5：血清中DA和NE的(de)含(han)量(liang)。(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001)

3.4、化合物C和Y對血清(qing)炎(yan)癥因(yin)子(zi)的影響(xiang)

使用ELISA評(ping)估IL-6、IL-10、IL-17、IL-23和TGF的(de)含量（Fig.6）。化合(he)(he)物C顯(xian)著(zhu)增加了(le)IL-6和IL-17的(de)血(xue)清水(shui)平，表明化合(he)(he)物C的(de)攝入可以誘導(dao)體內的(de)炎癥反(fan)應。化合(he)(he)物Y對炎癥因(yin)子沒(mei)有顯(xian)著(zhu)影(ying)響。

Fig.6：血清炎癥(zheng)因(yin)子含量（*P < 0.05，**P < 0.01，***P <; 0.001）

3.5、化(hua)合物C和(he)Y對腸(chang)道(dao)菌群和(he)短鏈脂(zhi)肪酸的影響(xiang)

在腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)(jun)(jun)群(qun)和(he)(he)靶向代謝組(zu)(zu)學分(fen)析中，高(gao)劑(ji)量組(zu)(zu)（0.05 g kg-1）被(bei)用(yong)作暴露(lu)組(zu)(zu)，與空白組(zu)(zu)進(jin)行比較。在無菌(jun)(jun)(jun)(jun)條(tiao)件(jian)下獲(huo)得小(xiao)(xiao)鼠糞便，以分(fen)析腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)(jun)(jun)群(qun)的(de)(de)變(bian)(bian)(bian)化，并探(tan)討(tao)二甲雙胍(gua)消毒副產物(wu)對腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)-肝-腦軸(zhou)的(de)(de)影響。α多(duo)(duo)樣性(xing)分(fen)析顯示，C和(he)(he)Y組(zu)(zu)的(de)(de)Chao1指數(shu)、Faith_pd、Shannon指數(shu)和(he)(he)observed species均(jun)低(di)于空白組(zu)(zu)，表(biao)明C和(he)(he)Y可以降低(di)小(xiao)(xiao)鼠腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)細菌(jun)(jun)(jun)(jun)多(duo)(duo)樣性(xing)，改變(bian)(bian)(bian)腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)細菌(jun)(jun)(jun)(jun)結(jie)構。PCoA結(jie)果表(biao)明，化合物(wu)C和(he)(he)Y的(de)(de)攝入也調節了腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)細菌(jun)(jun)(jun)(jun)β多(duo)(duo)樣性(xing)，此外，暴露(lu)組(zu)(zu)和(he)(he)空白組(zu)(zu)的(de)(de)腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)(jun)(jun)群(qun)分(fen)布存(cun)在顯著差(cha)異。化合物(wu)C和(he)(he)Y降低(di)了腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)細菌(jun)(jun)(jun)(jun)多(duo)(duo)樣性(xing)，改變(bian)(bian)(bian)了腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)細菌(jun)(jun)(jun)(jun)結(jie)構，減少(shao)了腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)(jun)(jun)群(qun)OTUs的(de)(de)數(shu)量。暴露(lu)于C和(he)(he)Y后(hou)，Bacteroidetes 和(he)(he)Firmicutes的(de)(de)豐度發生了變(bian)(bian)(bian)化，Proteobacteria和(he)(he)Lactobacillus的(de)(de)豐度降低(di)，表(biao)明小(xiao)(xiao)鼠腸(chang)(chang)(chang)道(dao)(dao)菌(jun)(jun)(jun)(jun)群(qun)的(de)(de)比例和(he)(he)平(ping)衡已被(bei)破壞（Fig.7）。

LEfSe分析表明，與(yu)空白組相(xiang)比，暴露于化合物(wu)(wu)(wu)C后，在門水平上顯(xian)著降低(di)了(le)Actinobacteria 和Verrucomicrobia的豐(feng)度(du)。在綱水平上，化合物(wu)(wu)(wu)C顯(xian)著降低(di)了(le)Actinobacteria、Verrucomicrobiae、Coriobacteriia 、Alphaproteobacteria 和 RF3的豐(feng)度(du)，同時增(zeng)(zeng)加了(le)Bacilli的豐(feng)度(du)。與(yu)空白組相(xiang)比，化合物(wu)(wu)(wu)Y在門水平上顯(xian)著降低(di)了(le)Actinobacteria的豐(feng)度(du)。在綱水平上，化合物(wu)(wu)(wu)Y顯(xian)著增(zeng)(zeng)加了(le)Betaproteobacteria的豐(feng)度(du)（Fig.8）。

GC-MS用于測定(ding)結(jie)腸(chang)中乙酸(suan)、丙(bing)酸(suan)、丁酸(suan)、戊酸(suan)、異(yi)(yi)(yi)丁酸(suan)和(he)(he)異(yi)(yi)(yi)戊酸(suan)的含(han)量(liang)(liang)（Fig.9）。與空白組(zu)相比，C和(he)(he)Y組(zu)的丙(bing)酸(suan)、丁酸(suan)、戊酸(suan)、異(yi)(yi)(yi)丁酸(suan)和(he)(he)異(yi)(yi)(yi)戊酸(suan)濃度顯(xian)著(zhu)(zhu)增加(jia)。暴露(lu)于化合物C和(he)(he)Y后，短鏈脂肪酸(suan)酸(suan)含(han)量(liang)(liang)顯(xian)著(zhu)(zhu)增加(jia)，表(biao)明腸(chang)道(dao)菌群的組(zu)成受(shou)到干擾(rao)。

Fig.7：腸(chang)道(dao)微生(sheng)物組(zu)特征(zheng)：α-多(duo)樣性(xing)(A)，化合(he)物C組(zu)(B)的β-多(duo)樣性(xing)，化合(he)物Y組(zu)(C).腸(chang)道(dao)細菌在(D)門水平(ping)、

Fig.8：腸道菌群的LEfSe分析(xi)

Fig.9：SCFA組成的變化。小鼠中SCFAs (A)的TIC和SCFAs的含量(B)，*P < 0.05，**P <

3.6、化合(he)物C和(he)Y對血清(qing)中代謝物的影(ying)響(xiang)

使用UPLC-QTOF-MS靶(ba)向(xiang)代(dai)(dai)謝(xie)分析血清(qing)中與(yu)腸-肝(gan)-腦軸相關的(de)(de)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)含(han)量，重(zhong)點(dian)關注膽(dan)(dan)(dan)汁酸譜、氨基酸代(dai)(dai)謝(xie)和(he)三羧(suo)酸循環（TCA）。膽(dan)(dan)(dan)汁酸代(dai)(dai)謝(xie)分析表(biao)明(ming)(ming)，化合物(wu)(wu)C和(he)Y對小鼠(shu)膽(dan)(dan)(dan)汁酸代(dai)(dai)謝(xie)的(de)(de)影(ying)響相似(si)。與(yu)空白(bai)組(zu)相比，化合物(wu)(wu)C和(he)Y的(de)(de)攝(she)入降低(di)了GCA、HDCA、TCA、TCDCA、TDCA、THDCA、TUDCA和(he)UDCA的(de)(de)含(han)量（P<0.05）。相反，GUDCA含(han)量顯著(zhu)增加(jia)（P<0.05）（Fig.10）。BA譜顯示，暴露于化合物(wu)(wu)C和(he)Y后，除GUDCA外(wai)，BA的(de)(de)含(han)量較低(di)或不變(bian)，這與(yu)TC的(de)(de)增加(jia)是一致的(de)(de)，表(biao)明(ming)(ming)小鼠(shu)腸道FXR信號(hao)轉導受到(dao)抑制，肝(gan)臟CYP7A1活性增加(jia)。

氨(an)基酸(suan)(suan)代謝分析（Fig.11）表(biao)(biao)明，攝入化(hua)合(he)物C后(hou)，高(gao)精(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)、苯丙氨(an)酸(suan)(suan)、脯氨(an)酸(suan)(suan)、蘇氨(an)酸(suan)(suan)、色氨(an)酸(suan)(suan)和(he)酪氨(an)酸(suan)(suan)的(de)(de)含量(liang)顯著降(jiang)低(di)(di)（P<0.05），而化(hua)合(he)物Y組(zu)的(de)(de)高(gao)精(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)酯、苯丙氨(an)酸(suan)(suan)、蘇氨(an)酸(suan)(suan)和(he)色氨(an)酸(suan)(suan)的(de)(de)含量(liang)顯著下(xia)降(jiang)（P<0.05）。氨(an)基酸(suan)(suan)可(ke)以通過(guo)腸道菌(jun)群(qun)(qun)轉化(hua)為SCFAs。暴露(lu)于(yu)C和(he)Y后(hou)，氨(an)基酸(suan)(suan)水平(ping)降(jiang)低(di)(di)，SCFAs水平(ping)升高(gao)，表(biao)(biao)明腸道菌(jun)群(qun)(qun)組(zu)成的(de)(de)改變可(ke)能導致氨(an)基酸(suan)(suan)轉化(hua)為下(xia)游產物。

Fig.10：血清中膽汁酸含量(liang)（n = 10，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001）

Fig.11：血清中(zhong)氨基酸含量（n = 10，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001）

4、NiFe-LDOs/N-BC的合成及化合物C的測定

上述結果表明，化(hua)合物(wu)(wu)C對(dui)肝、腦組(zu)織均有積極(ji)的(de)毒性(xing)(xing)作用。隨著二(er)甲雙(shuang)胍使用量(liang)(liang)的(de)增加和人群中水(shui)質標準的(de)提(ti)高(gao)，監測水(shui)中消毒副產物(wu)(wu)化(hua)合物(wu)(wu)C的(de)含(han)量(liang)(liang)勢(shi)在(zai)必行(xing)。與LC-MS等其(qi)他(ta)方法相比，應開發一種低成(cheng)本、方便的(de)測量(liang)(liang)方法。因此，利用磁(ci)性(xing)(xing)NiFe-LDOs/N-BC對(dui)化(hua)合物(wu)(wu)C進(jin)行(xing)d-MSPE-HPLC檢測。

通過對NiFe-LDOs/N-BC結構(gou)的(de)表征和磁(ci)(ci)性(xing)性(xing)能測(ce)定(ding)(ding)，發現其可以作為磁(ci)(ci)吸附(fu)劑從水溶液(ye)中分離(li)化(hua)合物(wu)C，同時研(yan)究(jiu)較好的(de)材料(liao)配比并進(jin)行d-MSPE方法進(jin)行優(you)化(hua)和性(xing)能測(ce)定(ding)(ding)。在(zai)實際水樣(yang)檢(jian)測(ce)化(hua)合物(wu)C中，有較高的(de)靈敏(min)度和較好的(de)準確性(xing)。此外，也對磁(ci)(ci)性(xing)NiFe-LDOs/N-BC材料(liao)的(de)吸附(fu)機理等進(jin)一步研(yan)究(jiu)。（具體詳(xiang)細(xi)內(nei)容(rong)見文(wen)章(zhang)3.4.1-3.4.7）

四、研究結論

綜上所述，二(er)甲(jia)雙胍(gua)的(de)(de)(de)副(fu)(fu)產(chan)物(wu)化(hua)(hua)合物(wu)C和(he)Y可(ke)以通(tong)過血腦(nao)屏(ping)障(zhang)，對(dui)腸(chang)-肝-腦(nao)軸有(you)潛在影響。亞急性(xing)毒(du)性(xing)分(fen)析(xi)(xi)結果(guo)表明，化(hua)(hua)合物(wu)C的(de)(de)(de)毒(du)性(xing)存在性(xing)別差異，雄(xiong)性(xing)小(xiao)鼠(shu)更敏(min)感。通(tong)過腸(chang)道菌(jun)群和(he)代謝(xie)組學分(fen)析(xi)(xi)研究(jiu)其通(tong)過腸(chang)-肝-腦(nao)軸的(de)(de)(de)毒(du)性(xing)機(ji)制，發現(xian)它們可(ke)能對(dui)肝臟和(he)大腦(nao)造成損傷，改變腸(chang)道微生物(wu)群的(de)(de)(de)組成，并擾亂小(xiao)鼠(shu)體內(nei)代謝(xie)物(wu)的(de)(de)(de)水平(ping)。并開發了一種基于(yu)(yu)磁性(xing)NiFe-LDO/N-BC的(de)(de)(de)高效快速d MSPE方(fang)法(fa)用于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)化(hua)(hua)合物(wu)C。磁性(xing)復合材(cai)料易于(yu)(yu)收(shou)集(ji)和(he)重復使用七次，穩定(ding)性(xing)極佳。此(ci)外(wai)，建立的(de)(de)(de)NiFe-LDO/N-BC-d-MSPE-HPLC方(fang)法(fa)具有(you)高靈敏(min)度。本研究(jiu)調(diao)查了二(er)甲(jia)雙胍(gua)消毒(du)副(fu)(fu)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)毒(du)性(xing)機(ji)制和(he)痕量檢(jian)測(ce)，為使用DBP（消毒(du)副(fu)(fu)產(chan)物(wu)）作為指(zhi)標評(ping)(ping)估飲(yin)用水源的(de)(de)(de)污(wu)染(ran)狀況、確定(ding)污(wu)染(ran)源以及評(ping)(ping)估自然過程(cheng)或人(ren)類活動引(yin)起(qi)的(de)(de)(de)水質(zhi)變化(hua)(hua)奠定(ding)了基礎。

原(yuan)文引(yin)用：Wang, Jiaqi, et al. Disinfection by-products of metformin in the environment: a systematic toxicity evaluation on gut-liver-brain axis homeostasis and establishment of a detection method based on NiFe-LDOs/N-BC composite. Water Research (2024): 122895.

原(yuan)文鏈接：DOI: 10.1016/j.watres.2024.122895